[發明專利]氮雜二氫吲哚

有效

• 申請號: 201380042812.6
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN104640860A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: J.H.霍格;Y.樓
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

技術領域

本發明涉及氮雜二氫吲哚，其作為SMAC蛋白結合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制劑，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白結合IAP的抑制劑。這些分子用于改善、治療或控制癌癥，特別是實體瘤。

這些化合物結合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，導致半胱天冬蛋白酶級聯的激活或再激活，并因此可用于治療增殖性疾病，包括癌癥。

背景技術

癌癥是一種由于細胞生長失控導致腫瘤局部擴張并有可能導致向遠端轉移的疾病。癌細胞生長的一個機制是通過避免細胞凋亡或程序性細胞死亡。已將細胞凋亡途徑的改變與癌癥細胞對標準治療(例如，化療或輻射)耐受聯系起來，并且與癌癥的發病率和進展聯系起來。參見，例如，E.Dean等人,“X-linked?inhibitor?of?apoptosis?protein?as?a?therapeutic?target,”Expert?Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。

凋亡性細胞死亡的兩個基本途徑是內源性途徑和外源性途徑。所述內源性凋亡途徑可通過多種機制啟動，包括細胞應激和藥物-誘導的DNA損傷。所述外源性途徑可由趨化因子激活死亡受體(death?receptor)開啟。任一途徑的啟動均導致被稱作半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各種底物，從而產生級聯反應事件，該事件導致效應半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導致細胞死亡。該IAP蛋白家族可結合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了細胞凋亡。參見，例如，Dean，同上1460頁。

IAP可以包括最多三個同源結構域，稱為桿狀病毒的IAP重復(baculoviral?IAP?repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。原型IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以結合激活的半胱天冬蛋白酶9并對其進行抑制。不同的是，BIR2域結合半胱天冬蛋白酶3和7并抑制它們。促凋亡蛋白Smac(也稱為DIABLO)可以阻斷IAP的BIR2和BIR3域與激活的半胱天冬蛋白酶競爭，導致激活的半胱天冬蛋白酶從IAP釋放并完成凋亡程序。參見，例如，S.Wang,“Design?of?Small-Molecule?Smac?Mimetics?as?IAP?Antagonists”Current?Topics?in?Microbiology?and?Immunology?348,DOI10.1007/82_2010_111,第89-113頁。

已經報道了肽和小分子結合XIAP和cIAP的BIR3區域，模擬Smac蛋白的作用，并釋放激活的半胱天冬蛋白酶。參見，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人,“IAPs:From?caspase?inhibitors?to?modulators?of?NF-κB,inflammation?and?cancer,”Nature?Review/Cancer,August?2010,Vol?10:561-574。

發明內容

本發明一個方面為式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，

其中W、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴如本申請中所述。

本發明也涉及藥物組合物，其包含一種或多種本發明化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體或賦形劑。

本發明進一步涉及在哺乳動物(特別是人)中改善、治療或控制癌癥(具體包括實體瘤(例如肺癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、骨癌和前列腺癌))的方法，包括向所述哺乳動物給藥治療有效量的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽。

發明詳述

定義

除非另有定義，否則本文使用的所有技術和科學術語與本發明所屬技術領域的一般技術人員通常理解的含義相同。

如本文所用，以下術語應具有以下定義。

“烷基”是指具有1至12個碳原子的一價直鏈或支鏈的飽和烴基。在具體的實施方式中，烷基具有1至6個碳原子，且在更具體的實施方式中，具有1至4個碳原子。如文中所用的“低級烷基”表示具有1-6個碳原子的烷基(“C_1-6-烷基”)。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基(也稱作正丁基)、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可任選地富集氘，例如-CD₃、-CD₂CD₃等。