[發明專利]含有主鏈環化肽的組合

有效

• 申請號: 201380041531.9
• 申請日: 2013-08-07
• 公開（公告）號: CN104684924B
• 公開（公告）日: 2018-04-17
• 發明（設計）人: G·E·達勒;D·奧伯萊希特;F·伯納迪尼
• 申請（專利權）人: 波利弗爾股份公司
• 主分類號: C07K7/64
• 分類號: C07K7/64;A61K38/12
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038
• 代理人: 譚瑋

本發明提供了多種化合物的組合，所述組合能夠在比任一種單獨施用的化合物更低的各種化合物劑量治療性地控制人或動物中的特定細菌感染。所述化合物之一是病原體特異性的抗生素主鏈環化肽，其包含與模板(其為β-發夾樣構象提供特殊結構約束(structural constraint))連接的12個α-氨基酸殘基的鏈，所述肽表現出高效力和生物利用度以及顯著更長的體內半衰期。

日益增長的微生物對確定抗生素的耐藥性的問題已經刺激了開發具有新作用模式的新的抗微生物劑的強烈興趣(H.Breithaupt,Nat.Biotechnol.1999,17,1165-1169)。一類新出現的抗生素是基于天然存在的陽離子肽(T.Ganz,R.I.Lehrer,Mol.Medicine Today 1999,5,292-297；R.M.Epand,H.J.Vogel,Biochim.Biophys.Acta 1999,1462,11-28)。這些包括二硫鍵連接的β-發夾和β-折疊肽(諸如protegrins[O.V.Shamova,H.A.Korneva,R.I.Lehrer,FEBS Lett.1993,327,231-236]、中國鱟肽[T.Nakamura,H.Furunaka,T.Miyata,F.Tokunaga,T.Muta,S.Iwanaga,M.Niwa,T.Takao,Y.Shimonishi,Y.J.Biol.Chem.1988,263,16709-16713]和防衛素[R.I.Lehrer,A.K.Lichtenstein,T.Ganz,Annu.Rev.Immunol.1993,11,105-128]、兩親的α-螺旋肽(例如殺菌肽、皮抑菌肽、爪蟾抗菌肽和蜂毒素[A.Tossi,L.Sandri,A.Giangaspero,Biopolymers 2000,55,4-30])、以及其它直鏈和環結構肽。盡管尚未充分理解抗微生物陽離子肽的作用機制，它們的主要相互作用部位是微生物的細胞膜(H.W.Huang,Biochemistry 2000,39,8347-8352)。在暴露于這些藥劑后，細胞膜經歷透化，繼之以快速的細胞死亡。但是，不可排除更復雜的作用機制，例如，涉及受體介導的信號傳遞(M.Wu,E.Maier,R.Benz,R.E.Hancock,Biochemistry 1999,38,7235-7242；M.Scocchi,A.Tossi,R.Gennaro,Cell.Mol.Sci.2011,68,2317-2330)。

這些陽離子肽中的許多的抗微生物活性經常與它們的優選二級結構有關，所述二級結構在水溶液中或在膜樣環境中觀察到(N.Sitaram,R.Nagaraj,Biochim.Biophys.Acta1999,1462,29-54)。通過核磁共振(NMR)光譜法進行的結構研究已經證實，由于兩個二硫鍵的限定作用，陽離子肽諸如protegrin 1(A.Aumelas,M.Mangoni,C.Roumestand,L.Chiche,E.Despaux,G.Grassy,B.Calas,A.Chavanieu,A.Eur.J.Biochem.1996,237,575-583；R.L.Fahrner,T.Dieckmann,S.S.L.Harwig,R.I.Lehrer,D.Eisenberg,J.Feigon,J.Chem.Biol.1996,3,543-550)和中國鱟肽I(K.Kawano,T.Yoneya,T.Miyata,K.Yoshikawa,F.Tokunaga,Y.Terada,S.J.Iwanaga,S.J.Biol.Chem.1990,265,15365-15367)呈現非常確定的β-發夾構象。但是，高溶血活性阻礙它們作為抗生素的廣泛應用。最近通過NMR進行的結構研究已經指示，高溶血活性似乎與該環狀β-發夾樣分子的高度兩親性質相關聯，但是通過調節構象和兩親性可能使抗微生物活性和溶血活性解離(L.H.Kondejewski,M.Jelokhani-Niaraki,S.W.Farmer,B.Lix,M.Kay,B.D.Sykes,R.E.Hancock,R.S.Hodges,J.Biol.Chem.1999,274,13181-13192；C.McInnesL.H.Kondejewski,R.S.Hodges,B.D.Sykes,J.Biol.Chem.2000,275,14287-14294)。