[發明專利]阿片樣物質制劑

有效

• 申請號: 201380039650.0
• 申請日: 2013-07-26
• 公開（公告）號: CN104661648B
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發明（設計）人: 弗雷德里克·鐵貝格;伊恩·哈爾威格森;馬庫斯·約翰森
• 申請（專利權）人: 卡姆拉斯公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/34;A61K31/485;A61K47/24;A61K47/14;A61P25/36
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 瞿衛軍;王朋飛

本發明公開了一種貯庫前體制劑，包括：a)控釋基質；b)至少含氧有機溶劑；c)至少12重量％的選自丁丙諾啡和其鹽的至少一種活性劑，作為丁丙諾啡游離堿計算。提供了相應的貯庫組合物和通過阿片樣物質維持和相關的方法在疼痛管理中的治療方法。

本發明涉及用于原位產生控釋阿片樣物質組合物的制劑前體(預制劑)。特別地，本發明涉及包含至少一種阿片樣物質生物活性劑尤其是丁丙諾啡的持續釋放組合物和相應的前體制劑。

許多生物活性劑包括藥品、營養物、維生素等都具有“功能窗”。也就是說，當這些生物活性劑的濃度超過一定范圍時可以觀測到其具有生物學活性。當在身體適當部分中的濃度(例如，局部地或血清濃度所指示的)落到一定水平以下時，這些生物活性劑就不會產生有益的效果。類似地，通常會有一個上限濃度，當高于該濃度時，濃度再增加也不會產生進一步的益處。在一些情況下，增加濃度至特定水平之上會導致不希望的或甚至危險的效應。

一些生物活性劑具有較長的生物半衰期和/或較寬的功能窗，因此可偶爾施用而能在較長的時間里(例如6小時到數天)維持功能性生物濃度。在其它情況下，清除率較高和/或功能窗較窄，因此為了在該功能窗內維持生物濃度就需要較小量的定期的(或甚至連續的)劑量。當期望或需要進行非口服途徑施用(例如腸胃外施用)時，達到上述要求是特別困難的。此外，在一些情況下，例如在植入物(例如關節置換或口腔植入體)的裝配中，對于重復施用來說，期望作用的位置可能無法保持一直是易于接近的。同樣地，患者順應性可能限制可以進行如何定期地和/或如何頻繁地施用。在這種情況下，單次施用必須使活性劑在延長的時間段里且在一些情況下在需要活性的整個時間段里保持在治療水平。

在阿片樣物質活性劑的情況下，情形可能是復雜的。由于依賴的風險，被施用于疼痛減輕的阿片樣物質僅給予需要的程度，但有效的疼痛管理常常需要穩定施用的至少背景水平。此外，由于轉換成非法使用的風險，供應阿片樣物質的管理負擔是相對高的。提供長效阿片樣物質施用以用于疼痛減輕持續若干天將不可避免地是必需的的情形(例如，術后疼痛減輕、癌癥疼痛的減輕和/或慢性疼痛例如慢性背痛的減輕)的設施可以因此改進患者的體驗且減少對衛生保健醫生的負擔。

向患有任何形式的阿片樣物質依賴的人施用阿片樣物質的情形是甚至更復雜的。阿片樣物質將常常是開藥方的以避免或減輕患有阿片樣物質依賴的那些人中戒除的癥狀，但這些受試者可能具有使得由衛生保健醫生每天給藥成為困難的生活方式。因此，關于該方案，患者順應性可能是問題。一些醫藥品可以被供應至患者用于自己施用，但轉換成非法使用的風險使得阿片樣物質并不通常以該方式被供應。每天產品中提供有作用的血漿濃度所需的劑量是相對高的，且這使得轉換風險更高。

已經使用和提出了各種方法來用于生物活性劑的緩釋。這些方法包括緩釋口服組合物例如包衣片，設計成逐漸吸收的制劑例如透皮貼劑，以及緩釋植入物，例如植入到皮膚下的“條狀物(stick)”。

一種已經提出的逐漸釋放生物活性劑的方法稱作“貯庫(depot)”注射。在該方法中，將生物活性劑和載體配制在一起，以在數小時或數天里提供活性劑的逐漸釋放。這些方法通常基于逐漸分散在身體中的降解基質來釋放活性劑。

通過簡單注射可施用的控釋產品，尤其是以可即時制備形式的控釋產品，提供許多潛在的優點，特別地在治療和管理阿片樣物質依賴中。這樣的產品可以在衛生保健工作者的控制下被施用以最小化轉換的風險，但僅對該工作者的時間造成最小負擔，這是因為施用是不頻繁的(例如，每月一次)。即時使用產品還不需要超長時間制備。

已確定的最常用的貯庫注射法是應用聚合物貯庫體系。其典型地是生物可降解的聚合物例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其形式可以是在有機溶劑中的溶液、與引發劑混合的預聚物、包封的聚合物顆粒或聚合物微球。該聚合物或聚合物顆粒包埋有活性劑，并且通過緩慢擴散和/或當基質被吸收時，其逐漸降解釋放出活性劑。這些體系的例子包括在US 4938763、US 5480656和US 6113943中描述的那些，其可以導致在至多數月的時間里遞送活性劑。