[發明專利]貼附劑及其制造方法

有效

• 申請號: 201380039623.3
• 申請日: 2013-07-25
• 公開（公告）號: CN104487072B
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 鈴木雅之;奧津啟明;安河內崇;高田恭憲
• 申請（專利權）人: 久光制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/407
• 分類號: A61K31/407;A61K9/70;A61K47/12;A61K47/32;A61P25/18
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 孫麗梅,段承恩

技術領域

本發明涉及一種貼附劑及其制造方法。

背景技術

一直以來，以提高貼附劑中所含的藥物的皮膚透過性為目的而開發有各種貼附劑。例如，已知有嘗試通過將藥物自身設為游離形態(游離體)而提高藥物的皮膚透過性的貼附劑，作為此種貼附劑，例如，在日本專利特開昭62-126119號公報(專利文獻1)中公開了以提高藥物的溶解性為目的而并用具有堿金屬的鹽形態的非類固醇系消炎鎮痛劑和有機酸的貼附劑。

另外，也已知有嘗試通過與藥物一并含有有機酸和/或有機酸鹽而提高藥物的皮膚透過性的貼附劑，例如，在國際公開第01/07018號(專利文獻2)中公開了含有堿性藥物、有機酸及有機酸鹽的貼附劑，作為所述有機酸，公開了乙酸、乳酸等，作為所述有機酸鹽，公開了乙酸鈉等。

然而，在如引用文獻1～2中所公開的貼附劑中，存在如下問題：由于制造時添加的有機酸容易揮發，因此制造穩定性降低，或皮膚透過性隨著有機酸的揮發而經時性地降低。進而，例如在國際公開第2005/115355號(專利文獻3)中所公開的含有堿性藥物及揮發性有機酸的貼附劑中，公開了考慮到揮發而損失的有機酸量而進而含有有機酸鹽，但此種貼附劑中，制造穩定性、皮膚透過性及皮膚透過性的經時穩定性也尚不充分。

另外，阿塞那平(asenapine)是作為用于中樞神經系統疾病、尤其是精神分裂癥的治療的藥物而為人所知的化合物。含有阿塞那平的貼附劑例如公開于國際公開第2010/127674號(專利文獻4)等中。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開昭62-126119號公報

專利文獻2：國際公開第01/07018號

專利文獻3：國際公開第2005/115355號

專利文獻4：國際公開第2010/127674號

發明內容

[發明所欲解決的問題]

然而，本發明者等人發現：在目前的含有阿塞那平的貼附劑中，存在阿塞那平的皮膚透過性較低，為了實現對治療有效的阿塞那平的血藥濃度而必須增大對皮膚的應用面積的問題，或存在阿塞那平的利用效率較低而無法有效使用的問題。進而，本發明者等人發現：若以提高阿塞那平的皮膚透過性為目的而在制造時將有機酸和/或有機酸鹽直接調配，則存在皮膚透過性的經時穩定性不充分，另外，在獲得的制劑間皮膚透過性的差異變大的問題。

本發明是鑒于所述現有技術所存在的問題而完成的，其目的在于提供一種即便粘合劑層中不含有機酸，阿塞那平的皮膚透過性也充分高，且皮膚透過性的經時穩定性及制造穩定性優異的貼附劑及其制造方法。

[解決問題的技術手段]

本發明者等人為實現所述目的而反復努力研究，結果發現，在具備支持體層和粘合劑層的貼附劑的制造方法中，通過將阿塞那平或其藥學上容許的鹽與粒度分布的累積體積成為50％的粒徑D₅₀在特定的范圍內的乙酸鈉以所述粒徑D₅₀成為特定大小以下的方式進行混合，而由所述乙酸鈉生成二乙酸鈉，可在獲得的貼附劑的粘合劑層中穩定地含有該二乙酸鈉及阿塞那平或其藥學上容許的鹽。另外，發現如此獲得的貼附劑、即粘合劑層含有所述二乙酸鈉及所述阿塞那平或其藥學上容許的鹽的貼附劑即便在粘合劑層中不含有機酸，也可使阿塞那平的皮膚透過性充分變高，進而可將該皮膚透過性長時間維持為充分高，從而完成本發明。

即，本發明的貼附劑的制造方法的特征在于：

是具備支持體層和粘合劑層的貼附劑的制造方法，且其包括：

制備混合物的工序：將阿塞那平或其藥學上容許的鹽與粒度分布的累積體積成為50％的粒徑D₅₀為40～1000μm的乙酸鈉按照所述乙酸鈉及由所述乙酸鈉生成的二乙酸鈉的粒徑D₅₀成為10μm以下的方式進行混合，而獲得含有所述二乙酸鈉及所述阿塞那平或其藥學上容許的鹽的混合物；和

形成粘合劑層的工序：使用混合所述混合物與壓敏性粘結基劑所得的粘合劑層組合物，形成含有所述二乙酸鈉、所述阿塞那平或其藥學上容許的鹽、和所述壓敏性粘結基劑的所述粘合劑層。

作為本發明的貼附劑的制造方法，優選在獲得的所述粘合劑層的利用X射線衍射法的測定中，源自所述二乙酸鈉的峰強度大于源自所述乙酸鈉的峰強度。

另外，作為本發明的貼附劑的制造方法，優選所述阿塞那平的藥學上容許的鹽為馬來酸阿塞那平，優選在所述粘合劑層組合物中未添加乙酸。