[發明專利]用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法

在審

• 申請號: 201380038886.2
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN104507917A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: R·范薩莫倫;H·瓦森;D·明克;M·瓦瑟爾
• 申請（專利權）人: 巴斯利爾藥物股份公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 張朔;黃革生

本發明涉及用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的非對映體以及對映異構體富集的酯中間體的方法。

艾沙康唑和雷夫康唑是三唑抗真菌化合物。在Basilea(巴塞爾)的專利WO?99/45008、WO?2007/062542和WO?03/002498中披露了用于制造艾沙康唑和雷夫康唑的方法。在WO?2011/042827中，披露了用于制造在對映異構體意義上純的抗真菌唑(例如雷夫康唑和艾沙康唑)的方法，其中通過以下方式對外消旋混合物進行經典拆分：添加對映純的手性酸，然后收集希望的非對映異構體，隨后通過用堿或離子交換樹脂進行處理，將鹽轉化為在對映異構體意義上純的形式的所希望的化合物。使用此類經典拆分的缺點是，需要以接近的化學計算量應用手性助劑，并且需要額外的工藝步驟，以便回收這些相對高的量的手性試劑，連同將鹽轉化為游離的對映純產物。

因此，本發明的目標是提供一種用于制造高非對映異構體過量的以及對映異構體過量的(分別是d.e.和e.e.)艾沙康唑和雷夫康唑的改進的方法。

如在此定義的“對映異構體富集的”等效于術語“光學活性的”并且指與其他對映異構體相比，化合物的對映異構體之一以過量存在。這一過量此后將稱為“對映異構體過量”或e.e.(如例如由手性GC或HPLC分析所確定)。對映異構體過量e.e.等于對映異構體的量之間的差除以對映異構體的量之和，該商數可以表示為乘以100之后的百分比。

“非對映異構體富集”指與其他非對映異構體相比，化合物的非對映異構體其中之一以過量存在。這一過量此后將稱為“非對映異構體過量”或d.e.。類似地，非對映異構體過量d.e.等于非對映異構體的量之間的差除以非對映異構體的量之和，該商數可以表示為乘以100之后的百分比。

本發明現在涉及用于制造根據式(I)的非對映異構體富集化合物的方法，

其中R₁和R₂各自是氟或氫，并且當R₁是氟時，R₂是氫，而當R₂是氟時，R₁是氫，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

該方法包括以下步驟：

(i)制備根據式(II)的2-鹵化鋅丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

該制備是在一種溶劑存在時，

在低于該溶劑沸騰溫度的一個溫度下進行，

(ii)引入根據式(III)的酮

(iii)在一種溶劑存在時，在根據式(II)的2-鹵化鋅丙酸酯和根據式(III)的酮之間進行列福馬茨基反應，

移除過量的鋅，

生成所希望的、根據式(I)的酯的(2R,3R)/(2S,3S)-非對映異構體的沉淀，

其中，可以互換步驟(i)和(ii)的進行順序。

更確切地，本發明涉及用于制造根據式(I)的3-羥基-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-1-基-3-苯基-丁酸酯衍生物的非對映異構體的混合物的方法：

該混合物富集對應的(2R,3R)/(2S,3S)外消旋體，并且

其中R₁和R₂各自是氟或氫，并且當R₁是氟時，R₂是氫，而當R₂是氟時R₁是氫，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

該方法包括以下步驟

(i)制備根據式(II)的2-鹵化鋅丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

該制備是在一種溶劑存在時，

在低于該溶劑沸騰溫度的一個溫度下進行，