[發(fā)明專利]用于制造艾沙康唑或雷夫康唑的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201380038886.2
• 申請日: 2013-07-31
• 公開（公告）號: CN104507917A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: R·范薩莫倫;H·瓦森;D·明克;M·瓦瑟爾
• 申請（專利權(quán)）人: 巴斯利爾藥物股份公司
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 張朔;黃革生

1.用于制造根據(jù)式(I)的3-羥基-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-1-基-3-苯基-丁酸酯衍生物的非對映異構(gòu)體的混合物的方法：

該混合物富集對應(yīng)的(2R,3R)/(2S,3S)外消旋體，并且

其中R₁和R₂各自是氟或氫，并且當(dāng)R₁是氟時(shí)，R₂是氫，而當(dāng)R₂是氟時(shí)，R₁是氫，其中R是C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基或C₆-C₁₁芳烷基，

該方法包括以下步驟

(i)制備根據(jù)式(II)的2-鹵化鋅丙酸酯

其中X是溴、碘或氯，

該制備是在一種溶劑存在時(shí)，

在低于該溶劑沸騰溫度的一個溫度下進(jìn)行的，

(ii)引入根據(jù)式(III)的酮

(iii)在一種溶劑存在時(shí)，在根據(jù)式(II)的2-鹵化鋅丙酸酯和根據(jù)式(III)的酮之間進(jìn)行列福馬茨基反應(yīng)，

在將最后的試劑添加至該混合物后，通過使該混合物靜置(攪拌或不攪拌)多于0.5小時(shí)、優(yōu)選多于2小時(shí)，而允許所生成的反應(yīng)混合物形成一種沉淀，其中該沉淀富集根據(jù)式(I)的外消旋(2R,3R)/(2S,3S)酯，并且

分離所述沉淀，

其中可以互換步驟(i)和(ii)進(jìn)行的順序，并且其中在形成所述沉淀前移除過量的鋅。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中式(I)中的R₁是氟，并且R₂是氫。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(II)中的R是乙基和/或式(II)中的X是溴。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)中的溫度是在-10℃和40℃之間。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中該溫度是在-10℃和10℃之間。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(iii)中的溫度低于該溶劑的沸騰溫度。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(ii)之前進(jìn)行步驟(i)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(i)和/或步驟(iii)中的溶劑是一種極性非質(zhì)子溶劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該溶劑是四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、叔丁基甲基醚、二異丙基醚、二乙基醚、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其中經(jīng)由2-鹵丙酸酯與金屬鋅的反應(yīng)獲得步驟(i)的2-鹵化鋅丙酸酯。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的方法，該方法隨后是

(iv)通過在一種有機(jī)溶劑中溶解和/或萃取步驟(iii)中獲得的沉淀，以及在所述溶液中將(2R,3R)/(2S,3S)非對映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，以獲得一種富集所希望的、式(I)的酯的(2R,3R)對映異構(gòu)體的產(chǎn)物：

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中使用一種酯酶將根據(jù)式(I)的酯的非對映異構(gòu)體進(jìn)行酶法拆分。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酯酶是包含SEQ?ID?No.4中示出的氨基酸序列的、具有酯酶活性的一種分離多肽，或其具有至少95％、優(yōu)選至少98％的氨基酸一致性的一種同系物。

14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述酯酶是包含SEQ?ID?No.2中示出的氨基酸序列的、具有酯酶活性的一種分離多肽，或其具有至少95％氨基酸一致性的一種同系物，該同系物在位置239或與其對應(yīng)的位置包含纈氨酸作為氨基酸。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述同系物具有至少98％、優(yōu)選至少99％的氨基酸一致性，并且在根據(jù)SEQ?ID?No.2的氨基酸序列的位置239或在與其對應(yīng)的同系物的序列的位置包含纈氨酸作為氨基酸。