[發明專利]多價腦膜炎球菌綴合物及制備綴合物的方法

有效

• 申請號: 201380037403.7
• 申請日: 2013-05-23
• 公開（公告）號: CN104428008B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: C-H·R·李;V·B·品托
• 申請（專利權）人: 美國政府（由衛生和人類服務部的部長所代表）;美國政府（由陸軍部部長代表）
• 主分類號: A61K39/095
• 分類號: A61K39/095;A61K39/116;A61K39/385;A61K39/39;A61P37/04;A61P31/04
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 左路

本文公開了可引起針對來自組A、C、W?135和Y的腦膜炎球菌多糖(PS)和組B因子H結合蛋白(fHbp)的免疫應答的腦膜炎球菌免疫原性綴合物。所述公開的綴合物還表現出針對腦膜炎球菌A、C、W?135、Y、B和X血清組的殺菌活性。還公開了改進的制備綴合物——例如免疫原性綴合物——的方法，包括在約4℃下用氰基化試劑活化多糖。

相關申請的交叉引用

本發明要求2012年5月24日提交的美國臨時申請No.61/651,382的優先權，所述申請以引用的方式全文納入本文。

技術領域

本公開內容涉及綴合物，具體為免疫原性腦膜炎球菌綴合物，以及制備所述綴合物的方法。

背景技術

在13個分離的腦膜炎球菌血清組中，A、B、C、W-135和Y是最普遍的?，F有三種FDA批準的基于莢膜多糖(PS)的疫苗——四價PS疫苗(Sanofi Pasteur)、(Sanofi Pasteur)和(Novartis)四價綴合疫苗，用于針對由組A、C、W-135和Y腦膜炎奈瑟氏球菌引起的腦膜炎球菌疾病進行保護。組B莢膜PS——具有α2→8糖苷鍵的多聚唾液酸——與某些人組織中表達的PS結構相似(Finne et al.，Lancet2：355-357，1983)，從而使其成為較差的免疫原。另外，如果用作疫苗，存在其誘導自身免疫應答的可能性。因此，需要開發其他腦膜炎球菌疫苗，特別是針對組B和組X腦膜炎球菌血清組。

發明內容

本文公開了免疫原性綴合物，所述免疫原性綴合物包括至少一種綴合至奈瑟氏球菌表面蛋白(例如組B因子H結合蛋白(fHbp)或奈瑟氏球菌表面蛋白A(NspA))的多糖或蛋白質。在一些實例中，所述綴合物是腦膜炎球菌的免疫原性綴合物，所述綴合物可引起針對來自組A、C、W-135和Y的腦膜炎球菌多糖(PS)的免疫應答。在其他實例中，所述免疫原性綴合物也可引起針對fHbp或NspA的免疫應答。在其他實例中，所公開的綴合物還表現出針對腦膜炎球菌A、C、W-135、Y、B和X血清組的殺菌活性。在一些實例中，所述免疫原性綴合物是多價免疫原性綴合物。

還公開了改進的制備綴合物——包括這類免疫原性綴合物——的方法。在一些實施方案中，所述方法包括將至少一種第一部分(例如PS、蛋白質、藥物或其他化合物)與氰基化試劑(cyanylation agent)在約2℃至約6℃下反應，形成氰酸酯-活化的第一部分，并將所述氰酸酯-活化的第一部分與具有至少一個氨基基團或至少一個酰肼基團(例如酰肼-活化的第二部分)的第二部分(例如PS、蛋白質、藥物或其他化合物)在約2℃至約6℃接觸，得到包括至少一個在至少一個第一部分和至少一個第二部分之間形成的C-N鍵的綴合物。

在一些非限制性實施方案中，所述方法包括使至少一種多糖與氰基化試劑在約2℃至約6℃反應，形成氰酸酯-活化的多糖，并將所述氰酸酯-活化的多糖與至少一種蛋白質(例如fHbp或NspA)接觸，得到包括至少一個在所述至少一種多糖和所述至少一種蛋白質之間形成的C-N鍵的免疫原性綴合物。在一些實例中，本方法也包括將所述至少一種蛋白質與肼、羰酰肼、鹽酸肼(hydrazine chloride)、二酰肼或其混合物在約2℃至約6℃反應，形成至少一種酰肼-活化的蛋白質溶液，并將所述至少一種氰酸酯-活化的多糖與至少一種蛋白質在約2℃至約6℃接觸，使所述至少一種氰酸酯-活化的多糖與所述至少一種酰肼-活化的蛋白質反應，得到包括至少一個在所述至少一種多糖和所述至少一種蛋白質之間形成的C-N鍵的免疫原性綴合物。

從參照附圖進行的以下詳細描述中，所述公開內容的上述和其他特征會變得更加清楚。

附圖說明