[發明專利]一種用于預防或治療突變型乙型肝炎病毒感染的抗體組合物

有效

• 申請號: 201380036814.4
• 申請日: 2013-07-08
• 公開（公告）號: CN104487090B
• 公開（公告）日: 2017-06-16
• 發明（設計）人: 金世鎬;洪廣元;辛庸源;張基奐
• 申請（專利權）人: 株式會社綠十字
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61P31/12;A61K38/21
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司11006
• 代理人: 徐金國

技術領域

本發明涉及一種用于預防或治療由突變型乙型肝炎病毒引起的疾病的組合物，該組合物包含抗突變型人乙型肝炎病毒(HBV)的中和抗體作為活性成分，傳統的病毒復制抑制劑(例如，拉米夫定或阿德福韋酯)或血漿源性HBIG(乙型肝炎免疫球蛋白)對該突變型人乙型肝炎病毒(HBV)不起作用或不結合它。

背景技術

乙型肝炎病毒(HBV)是具有DNA基因組的病毒，屬于嗜肝DNA病毒科并引起急性和慢性肝炎。乙型肝炎病毒(HBV)被劃分為在基因核苷酸序列中具有約8％或更多差異的八種基因型，或基于乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的兩個抗原決定簇(d/y和w/r)被劃分為四種血清型(adw、adr、ayw和ayr)。全球大約有3.5億人具有慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染，特別地，在韓國和中國，慢性乙型肝炎病毒感染的人達到約5-8％，并且乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝病和肝癌的主要原因。目前開發的疫苗可一定程度上在乙型肝炎病毒感染的預防方面起效果，但是仍存在相當數量的慢性乙型肝炎病毒感染患者。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染引起肝炎、肝硬化和肝癌，并且在慢性乙型肝炎病毒患者中肝癌的發病率比未受感染的人高大約300倍。根據WHO報告，大約80％的肝癌是由慢性乙型肝炎引起的。

目前已知的乙型肝炎治療劑包括核苷類似物，所述核苷類似物包括拉米夫定和阿德福韋酯，其通過抑制乙型肝炎病毒聚合酶(HBV聚合酶)的逆轉錄酶來抑制乙型肝炎病毒(HBV)的DNA復制。然而，當施用這些藥物3年時，在大約75％的患者中產生抗藥性病毒，降低了藥物的療效。由于這個問題，無法單獨使用病毒復制抑制劑來治療乙型肝炎感染。為此，試圖與干擾素劑結合使用這些抑制劑，但由于嚴重的副作用，目前沒有使用這些抑制劑。

為了類似的目的，考慮使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)制劑，該制劑包括從具有高抗體效價的血液中分離的乙型肝炎病毒(HBV)抗體。然而，因為HBIG制劑的抗體是從血漿中分離并純化的，存在以下這些問題：包括獲得血漿的難度、病毒感染的可能性、低活性、高成本等。

近年來，有報道稱存在能夠使這些抗體無效的突變病毒，例如，在乙型肝炎病毒(HBV)的表面蛋白的145位具有甘氨酸替換為精氨酸的突變體。此外，已經出現能夠使抗體無效的各種突變體。因為這個原因，傳統的乙型肝炎病毒治療劑很難表現出滿意的治療效果。

因此，迫切需要開發與乙型肝炎病毒(HBV)抗原表位特異性結合的抗體，用于治療乙型肝炎病毒(HBV)，在抗原表位中不會產生突變，從而該抗體的療效不會因突變體而降低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于預防或治療由感染突變病毒引起的疾病的組合物，所述突變病毒對已被用于預防或治療乙型肝炎病毒(在下文中簡稱為“HBV”)的傳統治療劑具有抗性。

為了實現上述目的，本發明提供一種用于預防或治療具有HBV表面抗原(HBsAg)的G145R突變或HBV DNA聚合酶的YMDD(酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸)突變的HBV感染的抗體組合物，所述組合物中含有的抗體包括：

具有選自SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:5的任何一個氨基酸序列的重鏈可變區；和具有選自SEQ ID NO:6至SEQ ID NO:10的任何一個氨基酸序列的輕鏈可變區。

根據下面的詳細描述和所附的權利要求，本發明的其他特征和實施方式將變得顯而易見。

附圖說明

圖1是示出了本發明抗體在黑猩猩中的HBV中和活性的圖表。

圖2繪示了照片(參見圖2a和2c)和圖表(參見圖2b)，這些照片和圖表示出了用來檢測本發明的抗體是否與乙型肝炎患者血液的HBV結合所進行的免疫沉淀測試的結果。

在圖2(a)中，1：0.1μg的本發明抗體，2：0.5μg的本發明抗體，3：1μg的本發明抗體，4：5μg的本發明抗體，和5：PBS緩沖液。

在圖2(c)中，1：PBS，2：用1μg的抗破傷風類毒素人抗體(TT-F9)處理，3：用1μg的Hepabig處理，4：用1μg的抗乙型肝炎病毒表面抗原人源化抗體(HuS 10)處理，和5：用1μg的本發明抗體處理。

圖3是一組照片，示出了用來檢測抗體是否與感染HBV的人肝組織結合所進行的免疫組織化學染色測試的結果。具體地，圖3(a)是示出本發明抗體與感染HBV的人肝組織強結合的照片，圖3(b)是示出同型陰性對照抗體不與同一組織結合的照片。