[發(fā)明專利]使用含脂質(zhì)體伊立替康的組合療法治療胰腺癌的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380036765.4
• 申請(qǐng)日: 2013-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN104717961A
• 公開（公告）日: 2015-06-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: E·貝耶夫;N·德欣德薩;J·B·費(fèi)茲格拉德;P·萊文斯;V·莫尤;C·尼伊基扎
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 梅里麥克制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/00
• 分類號(hào): A61K9/00;A61K31/4745;A61K31/513;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求美國臨時(shí)申請(qǐng)No.61/659,211(2012年6月13日提交)和美國臨時(shí)申請(qǐng)No.61/784,382(2013年3月14日提交)的優(yōu)先權(quán)益，該兩項(xiàng)申請(qǐng)都通過引用的方式并入本文中。

發(fā)明背景

盡管在癌癥治療方面取得了進(jìn)步，但仍迫切需要進(jìn)一步改善療法，由此延長患者的壽命，同時(shí)維持生活品質(zhì)，特別是在如胰腺癌等通常會(huì)或變得對(duì)當(dāng)前治療方案具有抗性的晚期癌癥的情形中。

在過去數(shù)十年里，胰腺癌的發(fā)生率明顯增加。在美國，現(xiàn)將其列為引起癌癥死亡的第四大主導(dǎo)原因。胰腺癌的高死亡率是歸因于有效療法的缺乏及可靠的持久療法的完全缺失。由于胰腺的位置，使得胰腺癌典型地?zé)o法得到診斷，直到腫瘤已經(jīng)大到足以產(chǎn)生全身癥狀。這種情形結(jié)合良好篩選工具的缺乏和對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)因子的有限了解導(dǎo)致患者在診斷時(shí)通常就患有晚期疾病，通常為晚期轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性胰腺癌的預(yù)后很不樂觀并且?guī)缀跻宦蔀橹旅缘模?年總體存活率不到4％。

經(jīng)顯示，用5-氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱(gemcitabine)中的一種或多種進(jìn)行的化學(xué)療法可延長胰腺癌的存活期。組合療法，包括亞葉酸(甲酰四氫葉酸或左旋甲酰四氫葉酸)、5-氟尿嘧啶及伊立替康(irinotecan)(FOLFIRI)；亞葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康及奧沙利鉑(oxaliplatin)(FOLFIRINOX)；或不太常用的亞葉酸、5-氟尿嘧啶及奧沙利鉑的組合(FOLFOX)，也被用于治療一些胰腺癌。伊立替康為7-乙基-10-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]羰氧基喜樹堿，IUPAC名稱為(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥基-3,14-二氧代1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’聯(lián)哌啶]-1’-甲酸酯。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類藥物的一個(gè)成員并且是天然存在的生物堿喜樹堿(camptothecin)的半合成水溶性類似物。伊立替康，又稱CPT-11，目前在市場(chǎng)上被配制為水溶液形式，如(鹽酸伊立替康注射液)。拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑(如伊立替康)通過抑制DNA解旋并由此防止DNA復(fù)制來阻止不受控制的細(xì)胞生長。

伊立替康的藥理學(xué)作用很復(fù)雜，涉及到藥物的活化、失活及消除的廣泛代謝轉(zhuǎn)化。伊立替康是一種前藥，它在非特異性羧酸酯酶作用下轉(zhuǎn)化成一種具有100-1000倍更高活性的代謝物SN-38。SN-38不被P-糖蛋白(通過將某些藥物從細(xì)胞抽出而在獲得性耐藥性方面起到重要作用的一種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)識(shí)別，因此，伊立替康可能在對(duì)其它標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法具有抗性的腫瘤中具有活性。在體內(nèi)，SN-38是經(jīng)由葡萄糖醛酸反應(yīng)(對(duì)此，已經(jīng)描述主要藥物遺傳變化)和膽汁排泄來清除。這些藥物特性引起了臨床上觀察到的伊立替康在功效和毒性方面的明顯不均一性。鹽酸伊立替康注射液在美國被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或腎癌并且還被用于治療結(jié)腸直腸癌、胃癌、肺癌、子宮頸癌及卵巢癌。

還有少數(shù)批準(zhǔn)用于晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，特別是外分泌起源的那些癌癥的治療選擇。單藥吉西他濱是當(dāng)前晚期胰腺腺癌和轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌的一線治療的醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。在臨床試驗(yàn)中，單藥吉西他濱始終展現(xiàn)5到6個(gè)月的中值存活期延長及約20％的1年存活率。單藥吉西他濱還被批準(zhǔn)作為先前用5-氟尿嘧啶治療但對(duì)其不再有反應(yīng)的患者的第二線治療，并且中值整體存活期延長為3.9個(gè)月。

基于對(duì)胰腺癌生物學(xué)的了解，已經(jīng)評(píng)價(jià)了多種靶向性藥劑，但只有厄洛替尼(erlotinib)，一種靶向EGFR的蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑，被批準(zhǔn)作為晚期胰腺癌的一線治療，并且該批準(zhǔn)只針對(duì)與吉西他濱組合使用。厄洛替尼與吉西他濱的共施用在存活期方面引起統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著益處，并且使中值存活期(6.4個(gè)月對(duì)比5.9個(gè)月)和1年存活率(24％對(duì)比17％)相較于單獨(dú)吉西他濱有所改善。評(píng)價(jià)其它靶向性藥劑的臨床試驗(yàn)，包括測(cè)試抗體貝伐單抗(bevacizumab)和西妥昔單抗(cetuximab)的研究，得到令人失望地負(fù)面結(jié)果。因此，亟需對(duì)當(dāng)前用于胰腺癌的療法進(jìn)行改善以及有效的替代療法。所公開的發(fā)明解決了這一需求并提供了其它益處。

發(fā)明概要

本發(fā)明提供了用于治療患者(即，人類患者)的胰腺癌的方法，該方法包括根據(jù)特定臨床劑量方案，向該患者單獨(dú)施用或與5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氫葉酸(一起稱為5-FU/LV)組合施用脂質(zhì)體伊立替康(例如伊立替康蔗糖八硫酸酯鹽脂質(zhì)體注射劑，又稱為MM-398)。還提供了適用于這些方法中的組合物。