[發(fā)明專利]固態(tài)形式的維羅菲尼膽堿鹽

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380035844.3
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN104470920A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: F·萊曼;W·阿爾布雷克特;R·古瑟爾;R·塞利格
• 申請（專利權(quán)）人: 通益制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 王媛;鐘守期

相關(guān)申請的相互參引

本申請要求2012年7月3日提交的美國臨時申請第61/667,769號的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用的方式納入本說明書。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及維羅菲尼膽堿鹽和乙磺酸鹽，其固態(tài)形式，其制備方法及其制劑。

本發(fā)明還涉及固態(tài)形式的維羅菲尼，其制備方法，其制劑，及其固態(tài)形式向維羅菲尼鹽的轉(zhuǎn)化。

背景技術(shù)

維羅菲尼，丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基}-酰胺，具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)：

維羅菲尼是BRAF激酶抑制劑，其以商品名市售，用于治療BRAF?V600E突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者。維羅菲尼片劑含有240mg的維羅菲尼，作為維羅菲尼和醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)的共沉淀物。

US?7,863,288公開了維羅菲尼。WO?2010/114928公開了維羅菲尼的I型和II型晶體；其甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、二氯乙酸鹽，以及含有維羅菲尼和離子聚合物的固體分散物，其中維羅菲尼和離子聚合物的比例為約1∶9至約5∶5，優(yōu)選為約3∶7(基于重量計)。WO?2010/129570公開了維羅菲尼及其L-精氨酸鹽和L-賴氨酸鹽的非晶體絡(luò)合物。WO?2011/057974記載了維羅菲尼的固體分散物，并記載了與晶體形式相比，無定形形式的維羅菲尼在水中具有改善的溶解度，但它是不穩(wěn)定的。WO?2012/161776公開了維羅菲尼的另外的固體形式和鹽，包括鹽酸鹽。

活性藥物成分的不同鹽和固態(tài)形式(包括溶劑化形式)可能具有不同的特性。在不同的鹽和固態(tài)形式及溶劑化物的特性中的這種差異可提供基礎(chǔ)用于改善制劑(例如通過有助于更好加工或處理的特征)、改善溶出曲線、或改善穩(wěn)定性(多晶型物和化學(xué)穩(wěn)定性)和貯存期限。在不同的鹽和固態(tài)形式的特性中的這些變化還可提供對最終劑型的改善，例如，若將其用于改善生物利用度。活性藥物成分的不同的鹽和固態(tài)形式及溶劑化物還可產(chǎn)生各種多晶型物或晶體形式，這可轉(zhuǎn)而提供額外的機會利用提供改善的產(chǎn)品用的固體活性藥物成分的特性和特征中的變化。

多晶現(xiàn)象——出現(xiàn)不同晶型——是一些分子和分子絡(luò)合物的特性。單一化合物，如維羅菲尼，可產(chǎn)生各種具有不同晶體結(jié)構(gòu)和物理特性的多種多晶型物，該物理特性為例如熔點、熱行為(例如，通過熱重分析-“TGA”或差示掃描量熱法-“DSC”測量的)、粉末X-射線衍射(PXRD)圖譜、紅外吸收指紋譜、拉曼吸收圖譜、和固態(tài)(¹³C-)NMR圖譜。可使用一種或多種這些技術(shù)來辨別化合物的不同多晶型形式。

發(fā)現(xiàn)藥物產(chǎn)品的新的鹽和多晶型形式及溶劑化物可提供具有期望的加工特性的材料，例如易于處理、易于加工、貯存穩(wěn)定性和易于純化，或作為有助于轉(zhuǎn)化成其他鹽或多晶型形式的期望的中間體晶體形式。藥學(xué)上有用的化合物的新的鹽、多晶型形式和溶劑化物還可提供改善藥物產(chǎn)品的性能特征(溶出曲線、生物利用度等)的機會。它擴大了制劑科學(xué)家可用于制劑優(yōu)化的材料的所有組成成分，例如通過提供具有不同特性(例如不同的晶體習(xí)性、更高的結(jié)晶性或多晶型穩(wěn)定性)的產(chǎn)品，其可提供更好的加工或處理特征、改善的溶出曲線或改善的貯存期限。至少由于這些原因，需要維羅菲尼的另外的鹽和固態(tài)形式(包括溶劑化形式)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了維羅菲尼鹽，特別是維羅菲尼乙磺酸鹽和維羅菲尼膽堿，及其固態(tài)形式；和制備這些化合物的方法。本發(fā)明還提供了固態(tài)形式的維羅菲尼和維羅菲尼鹽用于制備維羅菲尼或其他維羅菲尼鹽、及其固態(tài)形式的用途。

本發(fā)明提供維羅菲尼乙磺酸鹽和膽堿鹽、其固態(tài)形式、包含固態(tài)形式的維羅菲尼乙磺酸鹽和膽堿鹽中至少一種(或結(jié)合物)的藥物組合物和制劑及其制備方法。

本發(fā)明還提供維羅菲尼乙磺酸鹽和膽堿及其固態(tài)形式，和固態(tài)形式的維羅菲尼用于制備藥物組合物和制劑的用途。本發(fā)明還提供含有根據(jù)本發(fā)明的固體形式的維羅菲尼或維羅菲尼乙磺酸鹽和膽堿鹽及其固態(tài)形式的任何一種或混合物的藥物組合物。所述藥物組合物還可包含至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，由此產(chǎn)生藥物制劑。

本發(fā)明還提供用于制備維羅菲尼和維羅菲尼鹽的制劑的方法，所述方法包含將本發(fā)明的鹽或固態(tài)形式的任何一種或混合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑組合。

任何固態(tài)形式的維羅菲尼；維羅菲尼乙磺酸鹽、或維羅菲尼膽堿和其在本文中所定義的固態(tài)形式及維羅菲尼的藥物組合物和制劑可被用作藥物，特別是用于治療癌癥的藥物。