[發(fā)明專利]作為BIR2和/或BIR3抑制劑的氮雜雜環(huán)

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380035682.3
• 申請(qǐng)日: 2013-08-06
• 公開（公告）號(hào): CN104540806B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J.H.霍格;K.樂;Y.樓;S.G.米施克;S.雷米澤夫斯基
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): C07D217/26
• 分類號(hào): C07D217/26;A61K31/40;A61K31/47;C07D401/12;C07D405/06;C07D409/12;C07D209/44
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所11494
• 代理人: 封新琴

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及取代的異二氫吲哚和四氫-異喹啉，其作為SMAC蛋白結(jié)合凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制劑，和/或活化的半胱天冬蛋白酶(caspase)蛋白結(jié)合IAP的抑制劑。這些分子用于緩解、治療或控制癌癥，特別是實(shí)體瘤。

這些化合物結(jié)合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3區(qū)域，導(dǎo)致激活或再激活半胱天冬蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，由此用于治療增殖性疾病，包括癌癥。

發(fā)明背景

癌癥是細(xì)胞生長(zhǎng)失控的疾病，其導(dǎo)致腫瘤局部擴(kuò)大并可能地向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)機(jī)理是通過避免凋亡或程序性細(xì)胞死亡。凋亡途徑的改變已經(jīng)與癌癥細(xì)胞耐受標(biāo)準(zhǔn)治療(例如化療或輻射)聯(lián)系起來，并且與癌癥發(fā)生和進(jìn)展聯(lián)系起來。參見，例如E.Dean等人,“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”Expert Opin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。

凋亡細(xì)胞死亡的兩個(gè)基本途徑為內(nèi)部途徑和外部途徑。內(nèi)部凋亡途徑可以由多種機(jī)理啟動(dòng)，所述機(jī)理包括細(xì)胞應(yīng)力和藥物-誘導(dǎo)的DNA損傷。外部途徑可以由趨化因子激活死亡受體啟動(dòng)。任一途徑的啟動(dòng)均導(dǎo)致稱為半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族激活。一旦被激活，該半胱天冬蛋白酶可以切割多種底物，創(chuàng)造出級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件，進(jìn)一步導(dǎo)致效應(yīng)器半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。蛋白的IAP家族可以結(jié)合和抑制半胱天冬蛋白酶的活性，因此抑制凋亡。參見，例如Dean，同上，1460。

IAP可以包括最多三個(gè)相同結(jié)構(gòu)域，稱為桿狀病毒的IAP重復(fù)(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以結(jié)合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域則結(jié)合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也稱為DIABLO)可以阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化的半胱天冬蛋白酶競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致活化的半胱天冬蛋白酶從IAP釋放并完成凋亡程序。參見，例如S.Wang,“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology and Immunology 348,DOI 10.1007/82_2010_111,pp.89-113。

已經(jīng)報(bào)道肽和小分子結(jié)合XIAP和cIAP的BIR3區(qū)域，模擬Smac蛋白的作用，釋放被IAP抑制的活化的半胱天冬蛋白酶。參見，例如Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人,“IAPs:From caspase inhibitors to modulators of NF-κB,inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer,August 2010,Vol10:561-574。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個(gè)方面為式I的化合物或其藥用鹽

其中R¹、R²、R³、m、n和q如在本申請(qǐng)中所述。

本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含一種或多種本發(fā)明化合物或其藥用鹽，以及藥用載體或賦形劑。

本發(fā)明還涉及緩解、控制或治療哺乳動(dòng)物特別是人的癌癥的方法，所述癌癥包括特別地實(shí)體瘤，例如肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳癌、骨癌和前列腺癌，所述方法包括向所述哺乳動(dòng)物給予治療有效量的本發(fā)明化合物或其藥用鹽。

發(fā)明詳述

定義

除非另作定義，否則本申請(qǐng)使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有如本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同含義。

本申請(qǐng)所用以下術(shù)語具有以下定義。

“烷基”是指具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基。在具體的實(shí)施方案中，烷基具有1至6個(gè)碳原子，且在更具體的實(shí)施方案中，烷基具有1至4個(gè)碳原子。本申請(qǐng)使用的“低級(jí)烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的烷基(C_1-6-烷基)。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基(也已知為正丁基)、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任選富集氘，例如-CD₃、-CD₂CD₃等。