[發明專利]設計的與血小板衍生生長因子結合的錨蛋白重復序列蛋白

在審

• 申請號: 201380034192.1
• 申請日: 2013-06-27
• 公開（公告）號: CN104508129A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: M·鮑曼
• 申請（專利權）人: 分子伴侶公司
• 主分類號: C12N15/10
• 分類號: C12N15/10;C07K14/49;C07K14/71;G01N33/68
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

技術領域

本發明涉及設計的具有與血小板衍生生長因子(PDGF)的結合特異性的錨蛋白重復蛋白，以及編碼這類PDGF結合蛋白的核酸序列、包含這類蛋白質的藥物組合物和這類蛋白質治療疾病的用途。

背景技術

血小板衍生生長因子(PDGF)在三十多年前被確認為成纖維細胞、平滑肌細胞和神經膠質細胞的血清生長因子。最近的綜述中(Andrae,J.,Gallini,R.和Betsholtz,C.,Genes?Dev.,22,1276-1312,2008)廣泛描述了它在生理學和醫學上的作用。人PDGF最初被確定為二硫鍵連接的兩條不同肽鏈(A(PDGF-A；人PDGF-A具有UniProtKB/Swiss-Prot編號P04085)和B(PDGF-B；人PDGF-B具有UniProtKB/Swiss-Prot編號P01127))的二聚體。因此，可以形成三種蛋白質二聚體：PDGF-AA、PDGF-AB和PDGF-BB。最近，鑒定了兩種額外的PDGF多肽鏈，PDGF-C和PDGF-D。目前已知的PDGF基因和多肽屬于結構和功能相關的生長因子家族，其也包括血管內皮生長因子(VEGF)。PDGF/VEGF生長因子在整個動物界是保守的。

PDGF通過兩種具有共同域結構的受體酪氨酸激酶(RTK)，PDGF受體(PDGFR)α(PDGFRα)和β(PDGFRβ)，起作用，其包括5個細胞外免疫球蛋白(Ig)環和分裂的細胞內酪氨酸激酶結構域。VEGF通過不同的但結構相關的RTK亞家族起作用。配體結合促進受體二聚化，這啟動信號傳導。取決于配體的構造和受體表達的模式，可以形成不同的受體二聚體。然而，在體內似乎只有少數的相互作用似乎是相關的；即，經由PDGFRα的PDGF-AA和PDGF-CC，及經由PDGFRβ的PDGF-BB的那些相互作用。

PDGF在發育過程中有關鍵作用，但在成人中對于正常生理功能證據有限。動物發育中PDGF和PDGFR的研究揭示了PDGFRα信號傳導在原腸胚形成以及在腦和心神經嵴、生殖腺、肺、腸、皮膚、中樞神經系統和骨骼發育中的作用。相似地，確定了PDGFRβ信號傳導在血管形成和早期造血中的作用。PDGF信號傳導牽涉廣泛疾病。PDGF信號傳導途徑的自分泌激活與某些膠質瘤、肉瘤和白血病相關。通常在上皮細胞癌中觀察到旁分泌的PDGF信號傳導，其中它觸發了基質募集(stromal?recruitment)且可能參與上皮-間質轉變，從而影響腫瘤生長、血管形成、侵襲和轉移。PDGF驅動血管障礙(例如動脈粥樣硬化、再狹窄、肺動脈高血壓和視網膜疾病)以及纖維化疾病(包括肺纖維化、肝硬化、硬皮病、腎小球硬化和心臟纖維化)中的病理間質反應。

因此，提高的PDGF活性已經與幾種疾病和病理狀況關聯。對于某些疾病已經確認了PDGF的致病性作用，為使用PDGF拮抗劑例如PDGF特異性抗體的治療提供了前景。此外，已表明抗VEGF和抗PDGF劑的組合對于治療某些眼部新生血管疾病有協同治療效益(WO?2005/020972；Jo,N.,Mailhos,C.,Ju,M.,Cheung,E.,Bradley,J.,Nishijima,K.,Robinson,G.S.,Adamis,A.P.和Shima,D.T.,Am.J.Pathol.,168(6),2036-2053,2006)。