[發明專利]制備3，5?二取代?1，2，4?噁二唑的方法

有效

• 申請號: 201380033222.7
• 申請日: 2013-07-02
• 公開（公告）號: CN104428296B
• 公開（公告）日: 2017-11-14
• 發明（設計）人: W·H·米勒;C·R·格拉哈姆;D·L·布朗
• 申請（專利權）人: 孟山都技術公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 李穎,林柏楠

技術領域

本文提供制備生物活性3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其鹽的方法，所述噁二唑或其鹽適用于例如控制線蟲。

發明背景

1，2，4-噁二唑并且具體地說3，5-二取代-1，2，4-噁二唑已經展示在藥物和農業領域中具有生物活性。舉例來說，3，5-二取代-1，2，4-噁二唑公開為疾病抑制和治療劑(美國專利第6,992,096號)、丙型肝炎的治療劑(公開第US 2005/0075375 A1號)，并且用于在農業中進行線蟲控制(公開第US 2009/0048311 A1號)。

3，5-二取代-1，2，4-噁二唑可以按多種方式制備。一種方法是經由使芳基酰胺肟與酰氯反應來制備3，5-二取代-1，2，4-噁二唑(公開第US 2008/0269236 A1號、美國專利第7,678,922號、公開第US 2008/0113961 A1號、JP 2008120794和Bioorg.Med Chem Lett.19，4410)。另一種用于制備3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法是使苯甲酰胺肟或丙酰胺肟與羧酸或酯反應(WO 2011/141326、WO 2012/012477和WO 2011/085406)。其它到達3，5-二取代1，2，4-噁二唑的路徑包括使苯甲酰胺與Weinreb酰胺反應(公開第US 2010/0048648 A1號)和使羥戊鹵與腈反應(美國專利第3,211,742號)。

雖然存在用于制備3，5-二取代-1，2，4-噁二唑的方法，但可以導致合成效率更高的替代性路徑是非常合乎需要的。具體地說，具有較少分離步驟和/或溶劑的合成方法可以是效率更高的并且更廉價的。另外，減少和/或消除固體處理、減少反應時間和/或使用較少反應中間體的方法可以顯著減少大規模制造中的資本設備支出。最終，使用較溫和的反應條件(例如較低溫度)可以防止所要中間體和產物降解，產生較少不需要的副產物和最終最佳產物純度概況。

對以上任何參考文獻的引用不應視為承認所述參考文獻是本申請的現有技術。

發明概要

本文提供制備3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其鹽的方法。舉例來說，本文所述的方法適用于制備式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑，

其中Ar¹是苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基或異噁唑基，其各自可以任選地獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基例如烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、酰基、酯和腈；并且Ar²是噻吩基、呋喃基、噁唑基、異噁唑基或苯基，其各自可以任選地獨立地被一個或多個取代基取代，所述取代基例如氟、氯、CH₃和OCF₃。在一個實施方案中，所述方法包括分別使以下：式(IIa)或(IIb)的N-羥基脒或其互變異構形式，其中Ar¹和Ar²如上文所定義，

分別與式(IIIa)或(IIIb)的酰氯，其中Ar¹和Ar²如上文所定義，

在包含不可與水混溶的有機溶劑和堿水溶液的反應混合物中進行反應，并且所述反應混合物的溫度不超過約85℃。

發明詳述

本公開涉及改進的制備3，5-二取代-1，2，4-噁二唑和其鹽的方法。所述方法的各種實施方案實現了較大制造便利性、較溫和反應條件、減少的反應時間循環、較少反應中間體和/或顯著減少的資本設備需求。

一般來說，本文所述的方法適用于制備式(Ia)或(Ib)的3，5-二取代-1，2，4-噁二唑或其鹽，