[發(fā)明專利]制備化合物的中間體和方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380033200.0
• 申請日: 2013-04-22
• 公開（公告）號: CN104395311B
• 公開（公告）日: 2017-04-19
• 發(fā)明（設計）人: C·韓
• 申請（專利權）人: 基因泰克公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所11494
• 代理人: 封新琴

相關申請

本申請要求2012年4月23日提交的美國臨時申請61/637,170的優(yōu)先權，將其全部內容引入本申請作為參考。

技術領域

在一個方面，本發(fā)明涉及中間體化合物和制備這些中間體化合物的方法。所述中間體化合物用于制備具有抗癌活性的化合物，例如抑制CHK1激酶活性的化合物。

背景技術

蛋白激酶是磷酸化其它蛋白的激酶。這些蛋白的磷酸化通常在蛋白上產生功能性改變。大部分激酶對絲氨酸與蘇氨酸或酪氨酸產生作用，而一些激酶對全部三種發(fā)生作用。在這些功能性改變中，激酶可調節(jié)許多細胞路徑。蛋白激酶抑制劑是抑制這些激酶并由此可用于影響細胞路徑的化合物。

檢測點激酶1("CHK1")是絲氨酸/蘇氨酸激酶。CHK1調節(jié)細胞周期進程并且是細胞DNA損傷響應中的主要因子。CHK1抑制劑已經顯示了使腫瘤細胞對各種基因毒性劑(genotoxic agent)例如化學治療劑和放射劑敏化(Tse,Archie N.,et al.,"Targeting Checkpoint Kinase 1in Cancer Therapeutics."Clin.Cancer Res.13(7)(2007)1955-1960)。已觀察到許多腫瘤缺乏Gl DNA損傷檢測點路徑，導致對S和G2檢測點的依賴，以修復DNA損傷和存活(Janetka,James W.,et al.,"Inhibitors of checkpoint kinases:From discovery to the clinic."Drug Discovery&Development Vol.10,No.4(2007)473-486)。

所述S和G2檢測點受CHK1調節(jié)。CHK1的抑制已經顯示了消去了S和G檢測點，由此削弱了DNA修復并導致腫瘤細胞死亡增加。然而，非癌性細胞具有用于DNA修復和存活的功能性G檢測點。

檢測點激酶2("CHK2")也是絲氨酸/蘇氨酸激酶。對于通過DNA損傷誘導細胞周期停滯和凋亡，CHK2的功能是極為重要的(Ahn,Jinwoo,et al,"The Chk2protein kinase."DNA Repair 3(2004)1039-1047)。CHK2在對細胞毒性損害(insult)的響應中被活化并與若干路徑一起傳送(propagate)檢測點信號，其最終引起G1、S和G2/M相的細胞周期停滯、activation of DNA修復的活化和凋亡性細胞死亡(Bartek,Jiri,et al.,"CHK2Kinase-A Busy Messenger."Nature Reviews Molecular Cell Biology.Vol.2(12)(2001)877-886)。癌細胞長缺少一個或多個基因組完整性檢查點，所以抑制CHK2可使腫瘤細胞選擇性地對抗癌療法例如γ-放射或DNA-損傷劑更加敏化。

正常細胞仍會活化其它檢測點并恢復，而喪失檢測點的癌細胞更可能死亡。已證實了，基于肽的CHK2抑制劑消除了G2檢測點并使p53缺陷性癌細胞對DNA損傷劑敏化(Pommier,Yves,et al.,"Targeting Chk2Kinase:Molecular Interaction Maps and Therapeutic Rationale."Current Pharmaceutical Design.Vol.11,No.22(2005)2855-2872)。

CHK1和/或CHK2抑制劑是已知的，參見例如國際公開WO2009/089352、WO2009/089359和WO2009/140320。

發(fā)明內容

本發(fā)明的一個方面涉及式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及其立體異構體、互變異構體和可藥用鹽：

式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶可用作制備可用作CHK1抑制劑的化合物的方法中的中間體化合物。

本發(fā)明的另一個方面涉及制備式I的5-溴-4-氯-3-硝基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的方法。

具體實施方式