[發(fā)明專利]基于甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物的含活性成分固體分散體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380032615.6
• 申請日: 2013-06-11
• 公開（公告）號(hào): CN104379174B
• 公開（公告）日: 2018-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K·科爾特;M·安格爾;M·卡爾;S·格伯特;M·K·米勒
• 申請（專利權(quán)）人: 巴斯夫歐洲公司
• 主分類號(hào): A61K47/32
• 分類號(hào): A61K47/32;A61K9/14;A61K31/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所11247
• 代理人: 王丹丹,劉金輝

本發(fā)明涉及用于藥物劑型的疏水性活性成分的固體分散體，其基于單體重量比為35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯與甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于藥物劑型的這類固體分散體的制備和用途。

WO 00/05307、WO 02/067906和WO 2004/019918描述了陽離子丙烯酸氨基烷基酯共聚物及其作為涂料和粘合劑的用途。

WO 2009/016258公開了如本發(fā)明所用基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的陽離子聚合物的聚合物水分散體的制備及其在涂覆藥物中的用途。

術(shù)語“固體分散體”描述其中活性成分以微分散疇的形式嵌入聚合物基體中的體系。這類體系在分散相和連續(xù)相為固相的意義上是真固體分散體。

此外，術(shù)語“固體分散體”還包括所謂的“固溶體”，其中活性成分以嵌入固體聚合物相(基體)中的分子分散形式存在。這類固溶體例如在以微溶性活性成分的固體藥物表現(xiàn)形式使用時(shí)導(dǎo)致改進(jìn)的活性成分釋放。這類固溶體的重要要求是它們是穩(wěn)定的，即活性成分不會(huì)結(jié)晶出來，即使在長期儲(chǔ)存時(shí)也是如此。此外，固溶體的容量，換言之，形成具有盡可能最高活性成分含量的穩(wěn)定固溶體的能力也是重要的。

所謂“固體分散體”在改進(jìn)藥物的溶解度和生物利用率中的用途及其通過溶解方法或熔體擠出制備通常是已知的，因此例如由“Ch.Leuner,J.Dressman，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics50(2000)47-60”中已知。陽離子氨基丙烯酸酯如E的使用還一般性地描述于該參考文獻(xiàn)中。

然而，發(fā)現(xiàn)也作為E PO上市的E在固體分散體的穩(wěn)定性和活性成分的負(fù)載容量方面仍有待改進(jìn)。通常，在較高的活性成分負(fù)載下，產(chǎn)生活性成分晶體或相對大的活性成分疇。

然而，盡可能最高的負(fù)載容量是很重要的。

因此，本發(fā)明的目的是制備不具有這些缺點(diǎn)的疏水性活性成分在陽離子聚合物中的固體分散體。

因此，發(fā)現(xiàn)疏水性活性成分和單體重量比為35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯與甲基丙烯酸甲酯的陽離子共聚物的固體分散體。

此外，發(fā)現(xiàn)制備疏水性活性成分的含活性成分固體分散體，其包含通過單體重量比為35:65-55:45的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯自由基聚合而得到的陽離子共聚物作為基體聚合物，其中將基體聚合物和至少一種疏水性活性成分的液體混合物轉(zhuǎn)化成固體。

液體混合物可作為溶液或熔體存在。液體混合物為均勻混合物。

優(yōu)選的基體聚合物為單體重量比為45:55的甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。

陽離子基體聚合物可通過自由基乳液聚合得到。關(guān)于通過乳液聚合制備基于甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯的基體聚合物，明確參考WO 2009/016258的公開內(nèi)容。

優(yōu)選用作基體聚合物的共聚物作為Smartseal 30D，BASF SE以水分散體的形式市售。平均分子量(重均)為200000道爾頓。分子量可通過光散射測定。

陽離子基體聚合物也可以以部分中和形式使用。為此，0.1-30，優(yōu)選2-20摩爾％的堿性基團(tuán)可用合適的酸部分中和。為此，所有生理上很好耐受的無機(jī)或有機(jī)酸是合適的。

合適的無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸。合適的還有單羧酸，例如乙酸、甲酸、丙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、水楊酸、龍膽酸、羥基乙酸、乳酸、己酸、辛酸、癸酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、煙酸、2-羥基乙烷磺酸、二氯乙酸、焦谷氨酸、肉桂酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡糖酸、葡糖醛酸、馬尿酸、乳糖酸、扁桃酸、萘磺酸、油酸、乳清酸，或者三羧酸如檸檬酸。

特別合適的是具有3-10個(gè)碳原子的鏈長的二羧酸。合適的二羧酸主要是具有末端酸基的非支化二羧酸。合適的二羧酸還有被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的那些。

根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用具有大于2的第一pK_a值和大于4的第二pK_a值的二羧酸以部分中和。特別優(yōu)選使用具有大于2.5的第一pK_a值和大于5的第二pK_a值的二羧酸。pK_a值為酸常數(shù)的負(fù)log₁₀。

除酸基外，不帶有其它取代基的合適二羧酸為飽和鏈烷二羧酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸或癸二酸。被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的合適鏈烷二羧酸為蘋果酸(2-羥基琥珀酸)或酒石酸(2,3-二羥基琥珀酸)。合適的不飽和二羧酸特別是富馬酸。