[發(fā)明專利]治療HCV感染的治療劑組合

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380031306.7
• 申請日: 2013-06-11
• 公開（公告）號: CN104812383A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: P·F·史密斯;T·W·褚;J·哈芒德
• 申請（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號: A61K31/18
• 分類號: A61K31/18;A61K31/4709;A61K31/7068;A61P1/16;A61P31/14
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陶家蓉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療疾病病癥的組合物和方法，所述疾病病癥例如丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和肝臟功能受損。

發(fā)明背景

在美國，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常見的慢性血源性感染。盡管新感染的數(shù)量有所減少，但慢性感染負擔沉重，疾病控制中心(Centers?for?Disease?Control)估計美國被感染人群有390萬(1.8％)。慢性肝病是美國成人中的第十大死因，每年造成約25,000例死亡，或約占所有死亡的1％。研究表明40％的慢性肝病與HCV有關(guān)，估計每年導致8,000-10,000例死亡。HCV相關(guān)末期肝病是成人肝移植最頻發(fā)的病癥。

慢性丙肝的抗病毒療法在最近十年快速發(fā)展，治療功效顯著改善。盡管如此，即使采用聚乙二醇化IFN-α和利巴韋林的標準健康(SOC)聯(lián)合治療，仍有40％-50％患者治療失敗，即，是無反應(yīng)者或復發(fā)者。這些患者目前沒有有效的替代治療。具體地，肝活檢有晚期纖維化或肝硬化的患者具有發(fā)展晚期肝病并發(fā)癥的顯著風險，所述并發(fā)癥包括腹水、黃疸、靜脈曲張出血、腦病和進行性肝衰竭，并且肝細胞癌的風險顯著升高。

慢性HCV感染的高患病率由于今后的慢性肝病負擔而在美國具有重要的公眾健康意義。國家健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查(National?Health?and?Nutrition?Examination?Survey，NHANES?III)所得數(shù)據(jù)表明從1960年代后期到1980年代早期，新HCV感染率有大量增加，特別是在20-40歲人群中。據(jù)估計，從1990到2015年，具有長期HCV感染達20年或更久的人將增至四倍以上，從750,000到逾300萬。被感染30或40年的人數(shù)的比例增加會更高。由于HCV相關(guān)慢性肝病的風險與感染持續(xù)時間有關(guān)，感染超過20年的人肝硬化的風險持續(xù)升高，這可能導致1965-1985年間感染的患者中肝硬化相關(guān)發(fā)病率和致死率顯著增加。

HCV是黃病毒家族中的正鏈RNA包膜病毒。單鏈HCV?RNA基因組長約9500個核苷酸，具有編碼約3000氨基酸的單一大多聚蛋白的單一開放閱讀框架(ORF)。在被感染細胞中，該多聚蛋白被細胞和病毒蛋白酶在多個位點切割產(chǎn)生該病毒的結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A、和NS5B)。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個方面涉及組合物，包含第一化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，第二化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，和第三化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述第一化合物是(化合物1)，所述第二化合物是(化合物2)，所述第三化合物是(化合物3)。

本發(fā)明的另一方面涉及組合物，包含化合物1、化合物2和化合物3，或它們藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述組合物還包含一種或多種治療劑。在一個實施方式中，所述一種或多種治療劑是利巴韋林和利托那韋。

在本發(fā)明一個實施方式中所述第一化合物的前藥可以是β-D-2’-脫氧-2’-氟-2’-C-甲基胞苷的二異丁酯前藥

(化合物1a)。

在另一實施方式中，所述第二化合物的鹽可為1S,4R,6S,14S,18R)-4-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸14-叔-丁氧基羰基氨基-4-環(huán)丙烷磺酰氨基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮雜-三環(huán)[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-18-基酯的鈉鹽(化合物2a)。

本發(fā)明的另一方面涉及組合物，包含化合物1a、化合物2a和化合物3，或化合物3的藥學上可接受的鹽或前藥，其中所述組合物還包含一種或多種治療劑為利巴韋林和利托那韋。

本發(fā)明的另一方面涉及所述組合物用于改善或治療患者群體中的疾病病癥，和/或制備用于改善或治療所述疾病病癥的藥物的用途。例如，所述疾病病癥可選自丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和肝臟功能受損。在一個實施方式中，本發(fā)明涉及組合物的應(yīng)用，所述組合物含化合物1、化合物2和化合物3，或它們藥學上可接受的鹽或前藥，所述應(yīng)用用于改善或治療丙型肝炎病毒感染、肝纖維癥和肝臟功能受損。