[發明專利]抑制碳酸酐酶活性的組合物和方法

無效

• 申請號: 201380030632.6
• 申請日: 2013-02-03
• 公開（公告）號: CN104364241A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: M·坎杜拉
• 申請（專利權）人: 塞利克斯比奧私人有限公司
• 主分類號: C07D285/135
• 分類號: C07D285/135;A61K31/433
• 代理公司: 北京鴻元知識產權代理有限公司 11327
• 代理人: 陳英俊

優先權

本申請要求于2012年5月8日提交的印度臨時專利申請No.1810/CHE/2012的權益，對于所有的目的依賴于該臨時專利申請的全部公開內容，并且該全部公開內容通過引用并入本申請中。

技術領域

本公開內容總體涉及用于抑制碳酸酐酶活性的化合物和組合物。更具體而言，本發明涉及用可藥用劑量的化合物、立體異構體、對映異構體、晶體、酯、鹽、水合物、前藥或者它們的混合物來治療對象。

背景技術

碳酸酐酶(CAs；也被稱作碳酸脫水酶EC?4.2.1.1)是由四個進化上不相關的基因家族編碼的在原核生物和真核生物中普遍存在的金屬酶。CAs催化CO₂轉化為碳酸氫根離子和質子的簡單的生理反應。大多數CAs的活性位點含有為催化反應所必須的鋅離子(Zn²⁺)。CA反應參與許多生理和病理過程，包括呼吸和CO₂和碳酸氫根在代謝組織和肺之間的運輸；pH和CO₂的體內平衡；各種組織和器官中的電解質分泌；生物合成反應(例如糖異生、脂肪生成和尿酸形成)；骨吸收；鈣化；和致瘤性。

在這些過程中參與的許多CA同工酶都是重要的治療靶點，它們具有被抑制以用于治療包括水腫、青光眼、肥胖、癌癥、癲癇癥和骨質疏松癥的眾多疾病的潛力。已知兩類主要的CA抑制劑(CAIs)：金屬-絡合陰離子和未取代的磺胺類藥物以及它們的生物電子等排物。CAIs包括傳統的抑制劑乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、硫噻嗪和二氯苯磺胺。

與相對應的具有空間位阻的二硫化物相比，還原態化合物(硫醇)的體積不大，并顯示出優異的CA抑制活性(在低納摩爾范圍內)，二硫化物很難進入酶的活性位點的有限的空間內，并且其生物利用度低，還有不佳的藥代動力學，同時具有常見的副作用，如腳趾麻木、味覺失靈、運動失調、面部及四肢感覺異常和視力模糊。

管理急性病變往往依賴于解決疾病潛在的病理和癥狀。目前，本領域需要新的組合物來治療或延遲碳酸酐酶酶活性的發病及其相關并發癥的進展。

發明內容

本發明提供化合物、含有這些化合物的組合物以及使用它們治療、預防和/或緩解表現為碳酸酐酶酶活性的諸如并發癥或疾病的病狀的影響的方法。

本發明在此提供包含式I或其可藥用鹽的組合物。本發明也提供包含一種或多種式I的化合物或其中間體以及一種或多種可藥用載體、媒質或稀釋劑的藥物組合物。這些組合物可以用于抑制碳酸酐酶活性及其相關并發癥。

在某些實施方案中，本發明涉及式I的化合物和組合物，或者其可藥用鹽，

其中，

R¹各自獨立地表示D、H、

R²各自獨立地表示

a獨立地為2、3或7；

各個b獨立地為3、5或6；

e獨立地為1、2或6；

c和d各自獨立地為H、D、-OH、-OD、C₁至C₆的烷基、-NH₂或-COCH₃；

R³獨立地表示H、D、甲基、F、Cl、乙基或乙酰基。

在示例性實施方案中，式I化合物的實例列舉如下：

本申請還提供了包含本文中所公開的藥物組合物中任意一種的試劑盒。所述試劑盒可以包含用于抑制碳酸酐酶活性或其相關并發癥的使用說明。

本申請還公開了包含可藥用載體和本文中所述的任意化合物的藥物組合物。在一些方面，所述藥物組合物被配制來用于全身施藥、口服施藥、持續釋放、腸胃外施藥、注射、皮下施藥或經皮施藥。

此處，本申請另外提供包含本文中所述的藥物組合物的試劑盒。所述試劑盒還可以包含用于抑制碳酸酐酶活性或其相關并發癥的使用說明。

本文中所述的組合物具有若干用途。本申請提供例如對患有碳酸酐酶活性調節或表現為神經退行性疾病、神經功能障礙、代謝病狀或紊亂、代謝綜合征、慢性疾病或紊亂的相關并發癥；高胰島素血癥、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、肝病、癌癥、呼吸系統、血液、骨骼、心血管、腎臟、皮膚、神經或眼睛并發癥的患者進行治療的方法。

具體實施方式

定義