[發明專利]在失血和貧血治療中用于防止血管活性的組合物

無效

• 申請號: 201380030428.4
• 申請日: 2013-04-05
• 公開（公告）號: CN104349778A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發明（設計）人: 簡·布盧門施泰因
• 申請（專利權）人: 簡·布盧門施泰因
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/517;A61K31/519;A61K31/554;A61P9/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 浦彩華;武晨燕

相關申請的交叉引用

本申請要求于2012年4月11日遞交的美國臨時專利申請序列號61/622,612，以及于2012年4月11日遞交的美國臨時專利申請序列號61/622,615的優先權的權益，其內容通過引用以其全文結合在此。

技術領域

本發明涉及一種用于降低或防止血管活性的組合物和方法，該血管活性的發生是由于直接將治療劑引入循環的結果，并且特別涉及磷酸二酯酶(PDE)抑制劑與協同地作用的另外的試劑組合以防止或降低血管活性的用途，該血管活性的發生伴隨著向循環中添加游離血紅蛋白和血紅蛋白氧載體(HBOC)，或可替代地歸因于儲存的捐贈血液中存在的游離的四聚體血紅蛋白(Hb)，作為溶血的結果。

背景技術

在使用血液用于輸注之前，需要測定該血液的類型和交叉配血，以最小化輸注反應的風險。基本的類型測定和交叉配血需要幾分鐘來完成，并且完整的類型測定和交叉配血可花費達一個小時。此外，HIV傳播的風險已被估計為五十萬分之一個單位血液并且丙型肝炎傳播的風險已被估計為三千分之一個單位。血液供應和血液物流的安全性在發展中國家是關鍵問題，在這些國家感染性疾病傳播的風險以及過時供給的風險是相對較高的。因此，有必要尋找避免疾病傳播和提供快速響應的血液代用品或人造血液組合物以改善生存機會。

在臨床環境下，人造血液的使用對于體積膨脹和氧氣療法是必需的。體積膨脹劑藥劑一般是惰性的，僅僅增加血容積，并由此允許心臟有效率地泵送流體-氧療法被設計為模仿人類血液的氧運輸能力。基于傳輸機制，氧氣療法可以被分成兩類：基于全氟化碳的，通過簡單的氧溶解起作用；以及基于血紅蛋白的，通過促進捕獲和釋放來運輸氧。在基于血紅蛋白的制品中，因為許多原因不能使用從紅細胞(RBC)分離的純的四聚體血紅蛋白(Hb)，這些原因包括當從紅細胞中分離時的低分子量、不穩定、誘導腎毒性、以及不合適的氧運輸和遞送特征。

基于血紅蛋白的氧遞送療法的理想的特征是：無毒性、不誘導有害的免疫反應、令人滿意的氧氣攜帶和遞送能力、適合的循環持久性以允許組織的有效氧合、保質期長、在室溫下儲存的能力、不存在病毒或其它病原體以防止疾病傳播、消除了對血型檢定的需要、由第一急救者(如護理人員、前線軍事醫務人員等)進行部署的能力。這些特性提供了快速的安全的對失血的響應以及對組織代謝需要的即時支援，從而改善生存機會。

遺憾的是，在動物和人類兩者的研究中，基于血紅蛋白的氧療法已顯示施加不同程度的血管活性作用(溫斯洛(Winslow)等人，先進藥物遞送評論(Adv?Drug?Del?Rev)2000；40：131-42；斯托厄爾(Stowell)等人，輸注(Transfusion)2001；41：287-99；施潘(Spahn)等人，生理科學新聞(News?Physiol?Sci)2001；16：38-41；施潘(Spahn)等人，麻醉與鎮痛(Anesth?Analg)1994；78：1000-21；卡斯帕(Kasper)等人，麻醉與鎮痛(Anesth?Analg)1996；83：921-7；卡斯帕(Kasper)等人，麻醉與鎮痛(Anesth?Analg)1998；87：284-91；萊維(Levy)等人，胸心血管外科雜志(J?Thorac?Cardiovasc?Surg)2002；124：35-42；)。血管活性可歸因于這些制品在結合細胞外的NO中的影響(卡斯帕(Kasper)等人，麻醉與鎮痛(Anesth?Analg)1996；83：921-7；迪茨(Dietz)等人，麻醉與鎮痛(Anesth?Analg)1997；85：265-273；謝克特(Schechter)等人，新英格蘭醫學雜志(N?Engl?J?Med)2003；348：1483-5)，內皮細胞釋放(古拉蒂(Gulati)等人，危重癥醫學(Crit.Care?Med)199624：137-47)，或外周α-腎上腺素能受體的敏化(古拉蒂(Gulati)等人，實驗與臨床醫學雜志(J?Lab?Clin?Med)1994；124：125-33)。可替代地，增加的血管收縮作用可能歸因于繼發于這些制品以高于RBC的濃度的給予增加了氧氣釋放速率，導致血管收縮(溫斯洛(Winslow)等人，內科學雜志(J?Intern?Med)2003；253：503-17；麥卡錫(McCarthy)等人，生物物理化學(Biophys?Chem)2001；92：103-17；因塔列塔(Intaglietta)等人，心血管研究(Cardiovasc?Res)1996；32：632-43；范德格里夫(Vandegriff)等人，輸注(Transfusion)2003；43：509-16)。