[發明專利]雙聚合物脂-肽綴合物及其納米顆粒

在審

• 申請號: 201380029919.7
• 申請日: 2013-04-10
• 公開（公告）號: CN104379158A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 徐婷;董赫;徐詩佳;尼基希爾·杜比
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會
• 主分類號: A61K38/00
• 分類號: A61K38/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

相關申請的交叉引用

本申請要求2012年4月10日遞交的美國臨時專利申請第61/622,330號、2012年7月6日遞交的美國臨時專利申請第61/668,923號的優先權，以上申請的全部均通過引用整體并入本文。

關于在聯邦政府資助研發項目下完成的發明的權利聲明

本發明基于由美國國防部陸軍辦公室授予的基金編號W91NF-09-1-0374、由美國能源部科學辦公室的基礎能源科學辦公室授予的資金編號DE-AC02-05CH11231，在政府資助下完成。政府擁有本發明的某些權利。

發明背景

據估計～40％的現有小分子藥物具有較差的水溶解性和較短的循環半衰期，并且需要研制有效的藥物制劑來改善其藥代動力學、生物分布、毒性特征和效力。當經靜脈給藥時，通過由在實體瘤中常見的血管滲漏和較差的淋巴引流確定的增強的滲透和滯留(EPR)效應，納米級載體提供了在腫瘤組織中聚集的額外優勢。研究顯示，隨著滲出物進入腫瘤間隙，藥物或藥物包封載體應當能夠運輸遠離腫瘤血管達100μm，以便到達腫瘤內所有的細胞。持續增加的證據表明藥物在腫瘤內的有限滲透和分布，使得不能充分去除惡性細胞，這可能歸因于治療后腫瘤的重新填充。目前FDA批準了Doxil(阿霉素脂質體)(～100nm)和Abraxane(紫杉醇納米制劑)(～130nm)，盡管具有很高的前景，其僅提供了中等的存活益處。這歸因于化學治療藥物至腫瘤的低效運輸，這是由于在血液循環期間它們具有相對較大的尺寸和藥物滲漏。生理學因素，包括腫瘤位點的血管密度和異質性、間隙的流體壓力和腫瘤間隙中的載體運輸，影響納米載體滲出進入腫瘤的程度。而且，納米載體需要低于某個尺寸以實現有效的滲透，其中用于有效的腫瘤滲透的納米載體直徑范圍取決于載體的形狀、硬度和體系結構。最近采用小鼠中的人黑素瘤異種移植模型的研究表明，相比60nm的納米顆粒，更小的顆粒即10-12nm量子點能夠更有效地滲透由異常腫瘤血管和稠密間隙基質施加的生理屏障。采用樹狀聚合物，在惡性實體瘤微血管的血液-腫瘤屏障中，孔徑大小的生理上限約為12nm?；趶椥缘鞍讟与牡摹?5nm大小的有機納米顆粒，在鼠類癌癥模型中產生了幾乎完全的腫瘤消退。

藥物載體的有效性還取決于其穩定性和藥物在體內的滯留。為確保改善藥物的毒性，藥物需要滯留在膠束內直至到達靶標位點。除了增強的貨運(cargo)穩定性和腫瘤滲透，對于有效的納米載體一個同樣重要的要求是穩定的循環和納米載體清除之間的平衡。納米載體最初必需大于6nm以獲得延長的循環壽命，且隨后需要分解為小于～6nm或50K?Da的分子量的物質，以便通過腎臟中腎小球的過濾而從循環系統中被去除。產生大小范圍為10-30nm，且結合了長循環半衰期、有效的腫瘤組織滲透、最小的貨運滲漏和有效的亞基去除的有機納米載體，依然是個巨大的挑戰。

在熱力學上，顆粒大小取決于顆粒表面和局部媒介物以及儲存在所述顆粒中的粘附能量之間界面相互作用間的平衡。表面積與體積的比例和顆粒大小成反比。當顆粒大小降低至納米級時，顆粒表面的低表面張力和/或納米顆粒內部的高粘附能量密度是穩定單個納米顆粒所需要的。根據與納米顆粒形成和穩定有關的化學能的量，可將目前的有機納米顆粒分為兩類。在包括樹狀聚合物的一類納米顆粒中，亞基通過共價鍵結合在一起，通常具有每摩爾幾十千卡的能量。第二類有機納米顆粒通過非共價鍵來穩定，通常具有每摩爾幾千卡的能量。由于儲存在顆粒中的能量相對較低，這些納米顆粒通常具有很低的界面相互作用。

有機納米顆粒的動力學穩定性決定了其在體內的穩定性、循環半衰期和清除途徑。共價的納米顆粒通常在常見生物條件下是穩定的，直至通過外來刺激如pH、溫度、光和酶而發生共價鍵的化學降解。然而，對于非共價的納米顆粒，亞基能夠與局部的媒介物或在顆粒之間發生交換。當膠束大小降低時，尤其是當大小低于20nm時，所述交換的動能屏障降低。小膠束通常是流動的動態組裝物，其中亞基兩親化合物與周圍媒介物并與其他膠束持續交換。體內存在的穩定單個兩親化合物的化學阱(chemical?trap)還降低了膠束的穩定性，并導致不期望的貨運泄漏和分解。使頭基進行化學交聯和/或改造頭基之間的多對分子間相互作用可有效地獲得穩定的膠束。然而，生物分布研究顯示了在肝臟和脾臟中的積累并引起了與可能的長期毒性有關的擔憂。

因此，存在對小的(即級別為幾十納米大小)、穩定的、可從便利的材料組裝而來并用于體內遞送藥物和其他貨運物的膠束的未被滿足的需求。出人意料的是，本發明解決了該需求和其他需求。

發明概述