[發(fā)明專利]用于調(diào)節(jié)胰島素和胰島素類似物的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)以及注射位點疼痛的鎂組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380029323.7
• 申請日: 2013-04-16
• 公開（公告）號: CN104394847A
• 公開（公告）日: 2015-03-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 羅德里克·波爾;羅伯特·豪澤;M·李;B·R·威爾遜
• 申請（專利權(quán)）人: 百達(dá)爾公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K38/28;A61K47/02;A61K47/12;A61K47/18
• 代理公司: 北京三友知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 韓蕾

相關(guān)申請案的交叉參考

本申請案主張2012年9月21日申請的美國臨時申請案第61/704,066號、2012年4月16日申請的第61/624,844號和2013年3月14日申請的美國實用新型申請案第13/836,806號的權(quán)益，其全部以全文引用的方式并入本文中。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于可注射的速效藥物傳遞胰島素調(diào)配物和其使用方法以及減少注射時疼痛的一般領(lǐng)域。

背景技術(shù)

糖尿病概述

葡萄糖是由身體全部細(xì)胞使用以產(chǎn)生能源并支撐生命的簡單糖。人類在其血液中隨時需要最低水平的葡萄糖以保持存活。身體產(chǎn)生血糖的主要方式是通過消化食物。當(dāng)一個人不能從食物消化獲取葡萄糖時，葡萄糖由組織儲備產(chǎn)生并由肝臟釋放。身體的葡萄糖水平由胰島素調(diào)控。胰島素是由胰腺天然分泌的肽激素。胰島素幫助葡萄糖進(jìn)入身體細(xì)胞以提供至關(guān)重要的能量來源。

當(dāng)健康個體開始用餐時，胰腺釋放的胰島素天然地迅速增加，這稱為第一階段胰島素釋放。除提供足以處理從食物消化進(jìn)入血液中的葡萄糖的足夠胰島素之外，第一階段胰島素釋放還充當(dāng)使肝臟在食物消化開始的同時停止制造葡萄糖的信號。因為肝臟不產(chǎn)生葡萄糖并且存在足夠的另外的胰島素來處理來自消化的葡萄糖，所以健康個體的血糖水平保持相對恒定并且其血糖水平不會變得太高。

糖尿病的疾病特征在于血糖水平異常高和胰島素水平不足。存在兩種主要類型的糖尿病-1型和2型。在1型糖尿病中，身體不產(chǎn)生胰島素。在2型糖尿病早期，盡管胰腺的確產(chǎn)生胰島素，但身體不在正確的時間產(chǎn)生胰島素或身體細(xì)胞忽略胰島素，這一病狀稱為胰島素抗性。

即使在出現(xiàn)任何其它癥狀之前，2型糖尿病最先影響之一是食物誘導(dǎo)的第一階段胰島素釋放缺失。在不存在第一階段胰島素釋放的情況下，肝臟將不能接收其停止制造葡萄糖的信號。因此，肝臟將在身體開始通過消化食物而產(chǎn)生新葡萄糖時繼續(xù)產(chǎn)生葡萄糖。因此，患有糖尿病的患者的血糖水平在進(jìn)食之后變得太高，這一病狀稱為高血糖癥。高血糖癥造成葡萄糖非天然地附著到血液中的某些蛋白質(zhì)上，干擾所述蛋白質(zhì)進(jìn)行其維持小血管完整性的正常功能的能力。隨著在每一次用餐之后出現(xiàn)高血糖癥，微小血管最終破裂和滲漏。高血糖癥的長期不良作用包括失明、腎臟功能喪失、外周的神經(jīng)破壞和感覺喪失以及循環(huán)不佳，可能需要截肢。

在用餐后兩小時與三小時之間，未經(jīng)治療的糖尿病患者的血糖變得極高，以至于胰腺接收信號而分泌過大量胰島素。在患有早期2型糖尿病的患者中，胰腺仍可以作出響應(yīng)并分泌此大量胰島素。然而，這發(fā)生在消化幾乎結(jié)束并且血糖水平應(yīng)開始下降的時候。此過大量的胰島素具有兩種有害影響。第一，其對已經(jīng)受破壞的胰腺提出了不恰當(dāng)?shù)臉O端要求，這可能導(dǎo)致胰腺更快惡化并且最終使得胰腺不能產(chǎn)生胰島素。第二，在消化之后的過多胰島素導(dǎo)致體重增加，這可能進(jìn)一步加重疾病病狀。

用于糖尿病的現(xiàn)行治療和其限制

因為患有1型糖尿病的患者不產(chǎn)生胰島素，所以對1型糖尿病的主要治療是每日強化胰島素療法。2型糖尿病的治療通常以飲食管理和運動開始。盡管在短期內(nèi)有所幫助，但僅通過飲食和運動治療對絕大部分患有2型糖尿病的患者并非有效的長期解決方案。當(dāng)飲食和運動不再足夠時，開始用各種非胰島素經(jīng)口藥品治療。這些經(jīng)口藥品通過增加由胰腺產(chǎn)生的胰島素的量，通過增加胰島素敏感細(xì)胞的敏感性，通過減少肝臟的葡萄糖輸出或通過這些機制的一些組合來起作用。這些治療有效控制所述疾病的能力有限并且一般具有明顯副作用，例如體重增加和高血壓。因為非胰島素治療的限制，許多患有2型糖尿病的患者隨時間推移惡化并且最終需要胰島素療法來支持其代謝。隨著患者胰島素抗性發(fā)展，降低葡萄糖水平所需的胰島素劑量越來越高。最多U-500(每毫升500單位)的濃縮胰島素對這些患者來說是可商購的，但其由于緩慢吸收概況而限于基礎(chǔ)使用。

胰島素療法用于治療糖尿病已經(jīng)超過80年。此療法通常涉及每天投予若干胰島素注射。這些注射由每日一次或兩次投予長效基礎(chǔ)注射和在用餐時間注射速效胰島素組成。盡管確定此治療方案是有效的，但其具有限制。首先，患者一般不愿意用胰島素對自身進(jìn)行注射，歸因于針的不便和疼痛。因此，患者傾向于不充分遵守指定治療方案并且常常不恰當(dāng)?shù)赜盟帯?/p>

更重要的是，即使在適當(dāng)投予時，胰島素注射并不復(fù)制胰島素的天然時間-作用概況。確切地說，第一階段胰島素釋放在未患有糖尿病的個人中的天然迅速增加使得血液胰島素水平在葡萄糖從食物進(jìn)入血液若干分鐘內(nèi)就上升。相比之下，注射的胰島素緩慢進(jìn)入血液，并且胰島素水平峰值在注射普通人類胰島素之后80到100分鐘內(nèi)出現(xiàn)。