[發(fā)明專利]使用PI3K抑制劑和MEK抑制劑治療癌癥的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380029317.1
• 申請日: 2013-04-04
• 公開（公告）號: CN104334192A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設計）人: K·許;J·拉格爾;J·A·M·奧格登
• 申請（專利權）人: 賽諾菲;默克專利有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P35/00;A61K31/44;A61K31/519
• 代理公司: 北京市嘉元知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 劉彬

對相關申請的交叉引用

本申請要求2012年4月6日提交的美國臨時申請61/621,252、2013年3月1日提交的美國臨時申請61/771,457和2013年2月12日提交的法國專利申請1351158的優(yōu)先權的權益，將上述申請并入本申請中作為參考。

背景技術

本領域持續(xù)需要較有效治療癌癥的方法和組合物。本申請大體上涉及用于治療癌癥的組合物和方法且更具體地涉及包含絲裂原活化蛋白激酶(mitogen?activated?protein?kinase,MEK)途徑抑制劑和/或磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide?3-kinase,PI3K)途徑抑制劑的組合物和方法。

用MEK激酶抑制劑治療的腫瘤細胞典型地經(jīng)由抑制ERK磷酸化、下調細胞周期蛋白D、誘導G1停滯和最后經(jīng)歷凋亡而發(fā)生響應。在藥理學上，對MEK的抑制完全廢除了BRaf異種移植物腫瘤中的腫瘤生長，而Ras突變體腫瘤在大多數(shù)情況下僅顯示出部分抑制(D.B.Solit等人,Nature?2006；439:358-362)。因此，MEK在開發(fā)癌癥療法中已經(jīng)成為最具重要性的靶標。

N-((S)-2,3-二羥基丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)異煙酰胺[在本申請中稱為“化合物(1)”]是一種新穎的MEK變構抑制劑。它具有相對高的效力和選擇性，其當以10μM進行試驗時對217種激酶或90種非激酶靶標不具有活性。化合物(1)的體內(nèi)PK分布在小鼠和大鼠中是可接受的，其具有相對高的口服生物利用度(52-57％)、中或高的清除率(0.9-2.6L/h/kg)和中或長的半衰期(2.2-4.7h)。

2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮[在本申請中稱為“化合物(2)”]是一種I類PI3K脂質激酶選擇性抑制劑?；衔?2)靶向于PI3K同工型(IC50值(nM)：PI3Kα39、PI3Kβ113、PI3Kδ43、PI3Kγ9)和mTOR(157nM)。單獨口服給藥的化合物(2)在以下小鼠中抑制腫瘤生長，所述小鼠負荷有其中PI3K信號傳導被激活的異種移植物例如PTEN缺乏性PC-3前列腺腺癌、U87-MG成膠質細胞瘤、A2058黑素瘤和WM-266-4黑素瘤或PIK3CA突變性MCF7乳腺癌?；衔?2)在針對實體瘤、淋巴瘤或成膠質細胞瘤患者的I期臨床試驗和針對激素受體陽性乳腺癌患者的I/II期試驗中正在接受試驗。

然而，仍然需要較有效抑制細胞增殖和腫瘤生長同時使患者毒性最小化的癌癥療法。尤其需要以下MEK抑制劑或PI3K抑制劑療法，其是較有效的而MEK抑制劑或PI3K抑制劑在本領域中的常用劑量沒有大幅提高或甚至維持或降低。

發(fā)明內(nèi)容

一個方面提供組合物及其在治療多種癌癥中的用途。

在一個實施方案中，在人類患者中治療癌癥的方法包括向所述患者給藥有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥用鹽和(b)N-((S)-2,3-二羥基丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)異煙酰胺或其藥用鹽，其中所述癌癥選自(i)KRAS或NRAS突變性(KRAS?or?NRAS?mutated)非小細胞肺癌(NSCLC)、(ii)三重陰性乳腺癌(triple?negative?breast?cancer,TNBC)、(iii)雙重KRAS和PIK3CA突變性(雙重KRAS?and?PIK3CA?mutated)結腸直腸癌(CRC)及(iv)接受BRAF抑制劑而發(fā)生進展后的BRAF突變性黑素瘤(BRAF?mutated?melanoma?after?progression?on?BRAF?inhibitors)。

在另一個實施方案中，在人類患者中治療癌癥的方法包括向所述患者給藥有效量的(a)2-氨基-8-乙基-4-甲基-6-(1H-吡唑-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮或其藥用鹽和(b)N-((S)-2,3-二羥基丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)異煙酰胺或其藥用鹽，其中所述癌癥為復發(fā)性低級別漿液性卵巢癌(recurrent?low?grade?serous?ovarian?cancer)。在一個方面，所述治療在至少一種前線系統(tǒng)療法(at?least?one?prior?line?of?systemic?therapy)后給予。

在一些實施方案中，所述癌癥是復發(fā)或難治的。