[發(fā)明專利]預防頭痛的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380028125.9
• 申請日: 2013-05-28
• 公開（公告）號: CN104427983A
• 公開（公告）日: 2015-03-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: O.索奧瓦尼伊米
• 申請（專利權(quán)）人: 拜奧希特公司
• 主分類號: A61K31/198
• 分類號: A61K31/198;A61K38/06;A61K9/20;A61K9/00;A61K9/68;A61P25/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 初明明;徐厚才

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種非毒性口服藥用組合物，其用于減少嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛的發(fā)生率，或預防嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛，或至少減輕嚴重頭痛、特別是偏頭痛或叢集性頭痛。此外，本發(fā)明涉及用于減少這樣的嚴重頭痛的發(fā)生率或預防這樣的嚴重頭痛的方法。

相關(guān)領(lǐng)域的描述

叢集性頭痛是神經(jīng)性疾病，作為其最突出的特點，其涉及極度強烈的折磨人的單側(cè)頭痛。叢集性指這些頭痛周期性地發(fā)生的傾向，伴有被自發(fā)性緩解中斷的活動期。疾病的原因目前尚不知道。它影響大約0.1%的人群。

雖然偏頭痛診斷在女性中更常見，但叢集性頭痛在男性中更流行。叢集性頭痛的男女之比為約5:1。它主要地發(fā)生在20-50歲的年齡之間。

僅在芬蘭，超過15?000人患有叢集性頭痛(約0.3?%的人群)。患有偏頭痛的人的數(shù)量甚至更大(10-20?%的人群)。

常見的疾病發(fā)作的持續(xù)時間在從短至15分鐘到3小時或更長的范圍內(nèi)。如果不治療，疾病發(fā)作的頻率是在48小時內(nèi)1至16次發(fā)作。頭痛可伴有下面的自發(fā)癥狀中的一種或多種：上瞼下垂(眼瞼下垂)、瞳孔縮小(瞳孔收縮)、結(jié)膜充血(結(jié)膜發(fā)紅)、流淚(流眼淚)、鼻液溢(鼻漏)，以及不常見的面部潮紅、腫脹或發(fā)汗，全部出現(xiàn)在與疼痛相同的頭部一側(cè)。

頭痛發(fā)作的起病快，且大多數(shù)通常沒有為偏頭痛特征的初步跡象。

叢集性頭痛有時被稱為鬧鐘頭痛(alarm?clock?headaches)，因為其將人從睡眠中喚醒的能力和由于其定時的規(guī)律性：個體疾病發(fā)作和叢集性二者本身可具有有節(jié)律的規(guī)律性；疾病發(fā)作的侵襲在每天早晨或晚上的精確時間是典型的，甚至精確在1周后的同一時間。叢集性趨向于遵循日光節(jié)約時間的變化并更經(jīng)常發(fā)生在春分和秋分。這促使研究人員推測涉及大腦的生物鐘或晝夜節(jié)律。

在偶發(fā)性叢集性頭痛中，疾病發(fā)作通常每日出現(xiàn)一次或多次，往往在每日的相同時間，持續(xù)數(shù)周或甚至數(shù)月的時期，接著出現(xiàn)持續(xù)數(shù)周、數(shù)月或數(shù)年的無頭痛時期。這些發(fā)作往往發(fā)生在相同的季節(jié)，例如在秋季或春季期間。

然而，大約10-15%的叢集性頭痛患者是慢性的，并且他們可在數(shù)年中每日經(jīng)歷多次頭痛。約10%的偶發(fā)性叢集性頭痛在某一時間點轉(zhuǎn)化成慢性類型。

叢集性頭痛有時分類為血管性頭痛。已建議將劇烈的疼痛與造成對三叉神經(jīng)的壓力的血管擴張聯(lián)系起來。雖然這個過程被認為是疼痛的直接原因，但病因尚不完全清楚。

已知所述發(fā)作由諸如飲酒、睡眠習慣的改變、過度的身體勞損、怒氣的爆發(fā)和壓力變化(例如在飛行或登山期間)等因素觸發(fā)。還已暗示在這些發(fā)作和吸煙之間存在關(guān)聯(lián)。

最后提到的痛苦通常在對吸煙嚴重成癮的人中發(fā)現(xiàn)。還有已顯示第二手煙觸發(fā)叢集性頭痛的病例。

在叢集性發(fā)作(cluster?bout)期間還出現(xiàn)對乙醇的過敏性。對乙醇敏感的患者注意到疾病發(fā)作在適量乙醇攝入后5-45分鐘內(nèi)引發(fā)，所述適量乙醇通常是少于一份雞尾酒(a?single?cocktail)或一杯酒。在70-80?%的暴露中，乙醇觸發(fā)疾病發(fā)作。

實驗上，在發(fā)作期間通過給予硝酸甘油或組胺，可在幾乎所有的患者中引發(fā)疾病發(fā)作。組胺最可能通過引發(fā)炎性反應發(fā)揮功能。

還已顯示肥大細胞(組胺在許多組織中的主要貯庫)以增加的數(shù)量發(fā)現(xiàn)在叢集性頭痛患者的疼痛顳區(qū)的皮膚中。這種效應也發(fā)現(xiàn)于偏頭痛患者中。

叢集性頭痛是良性的，但由于與它們有關(guān)的極端和令人虛弱的疼痛，和潛在的自殺風險，嚴重的疾病發(fā)作仍然作為醫(yī)療緊急情況來處理。由于病況的相對稀缺性和癥狀的不確定性，一些患者可能不在急診室接受治療，和人們可能甚至會被誤認為表現(xiàn)出覓藥行為。

存在有時被誤認為叢集性頭痛的其它類型的頭痛，例如慢性陣發(fā)性偏頭痛(CPH)和猝發(fā)性頭痛。

治療叢集性頭痛的藥物被分類為中斷性(abortive)?(例如可的松、偏頭痛藥物、酒石酸麥角胺、那拉曲坦、夫羅曲坦或?qū)φ砩窠?jīng)的局部麻醉劑)或者預防性(預防藥，例如維拉帕米、鋰、丙基戊酸鈉、托吡酯、巴氯芬、褪黑激素、二甲麥角新堿、吲哚美辛或辣椒素)。此外，可使用短期過渡性藥物(如類固醇)，同時制定和調(diào)整預防性治療。

歐洲的指導方針提議使用鈣通道阻斷劑維拉帕米。也使用類固醇，例如潑尼松龍/潑尼松。二甲麥角新堿、鋰和抗驚厥藥托吡酯被推薦作為替代療法。

非處方的止痛藥(例如阿司匹林、對乙酰氨基酚和布洛芬)通常對源自叢集性頭痛的疼痛沒有作用。通常基于個體的經(jīng)驗，在試驗各種藥物后，選擇治療。沒有可靠的試驗結(jié)果是可利用的。