[發明專利]作為脊髓性肌萎縮治療劑的4-氨基吡啶

無效

• 申請號: 201380027537.0
• 申請日: 2013-03-26
• 公開（公告）號: CN104334174A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: B·麥凱布
• 申請（專利權）人: 紐約哥倫比亞大學董事會
• 主分類號: A61K31/4409
• 分類號: A61K31/4409
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

相關申請的交叉參考

根據美國專利法第119(e)條，本申請要求2008年3月15日提交的美國臨時申請61/615,466號和2012年3月26日提交的美國臨時申請61/057,190號的優先權，如在此完整闡述一樣地將其全部內容引入于此以作參考。

政府權益的聲明

本發明根據國防部資助合同No.W81XWH-08-1-0009在政府支持下完成。

背景技術

脊髓性肌萎縮(Spinal?muscular?atrophy,SMA)為致命的人類疾病，其特征在于由于遍在運動神經元存活(Survival?Motor?Neuron,SMN)蛋白耗竭造成的運動神經元功能障礙和肌肉退化。SMA為常染色體隱性疾病，其特征在于在脊髓前角中的運動神經元的退化，導致肌肉麻痹和萎縮。根據年齡和嚴重程度SMA常規上分為三類：嬰兒期SMA-1型或韋德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmann?disease)(一般0-6個月)為最嚴重的形式，并在生命的第一年顯現，導致永遠不能維持獨立的坐姿。中期SMA-2型(一般7-18個月)形容從來不能夠站立和行走，但在生命中能夠維持坐姿至少一段時間的那些兒童。無力癥的發病通常在6至18個月之間的某個時期。青少年期SMA-3型或庫格柏-偉蘭德癥(Kugelberg-Welander?disease)(一般大于18個月)形容在某一時間能行走的那些人。成人SMA-4型涉及通常開始于青春晚期舌頭、手或腳無力，然后進展至身體其它區域。病程較緩慢且對預期壽命具有很小或沒有影響。另外，對于SMA的非常嚴重癥狀的產前發病和早期新生兒死亡結果，將SMA分類為0型(Eur?J?Paediatr?Neurol?1999；3:49-51；Lancet?1995；346:1162；Neuromuscul?Disord?1992；2:423-428)。6000-10000個活胎(live?births)大約1個發生SMA，并且SMA具有1/50的攜帶頻率(carrier?frequency)。這是人類第二大常見的常染色體隱性遺傳病和最常見的嬰兒死亡遺傳原因(Semin?Neurol1998；18:19-26)。

連鎖圖譜將運動神經元存活(SMN)基因鑒定為SMA基因座(Lefebvre等,Cell?80,1-5)。在人類中，兩個幾乎相同的SMN基因(SMN1和SMN2)存在于染色體5q13上。SMN1而不是SMN2基因內的缺失或突變引起所有形式的近側SMA(Lefebvre等,Cell?80,1-5)。SMN1編碼遍在表達的38kDa的SMN蛋白，這對于snRNP組裝是必須的，該組裝是細胞存活必不可少的過程(Wan,L.,等2005.Mol.Cell.Biol.25:5543-5551)。該基因幾乎相同的拷貝，SMN2，無法彌補SMN1的缺失，這是因為外顯子7跳躍，產生不穩定的截短蛋白SMN.DELTA.7(Lorson,C.L.等,1998.Nat.Genet.19:63-66；Lefebvre等,1995；Burghes和Beattie,2009)。

SMN1和SMN2的差別在于外顯子7的6位上關鍵性的C-T置換(SMN2的轉錄本中為C6U)(Lorson,C.L，，等1999.Proc.Natl.Acad.Sci.USA96:6307-6311；Monani,U.R.,等1999.Hum.Mol.Genet.8:1177-1183)。C6U不改變編碼序列，但足以引起SMN1中外顯子7跳躍。因此，與完全缺失SMN1相對地，SMA由低水平SMN1引起(Burghes和Beattie,2009)。SMN為多功能蛋白，已涉及與RNA代謝相關的各種細胞進程(Pellizzoni,2007)。

沒有有效的SMA藥物治療，因此十分需要這樣的治療。

發明內容