[發明專利]純化[18F]-fluciclatide

在審

• 申請號: 201380026967.0
• 申請日: 2013-05-23
• 公開（公告）號: CN104302658A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: T.恩格爾;D.曼齊拉斯;J.格里希
• 申請（專利權）人: 通用電氣健康護理有限公司
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;A61K51/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周李軍;林森

發明領域

本發明涉及一種經由固相萃取(SPE)純化[¹⁸F]-fluciclatide的方法。所述方法易于自動化，并且適合與自動化的合成器設備(尤其是基于盒(cassette)的合成器)結合使用。還提供了用于實施所述純化方法的盒。

發明背景

[¹⁸F]-Fluciclatide為用于[¹⁸F]-AH111585的推薦的INN?(美國規定名稱)。[¹⁸F]-AH111585已在專利和出版物二者中描述為體內靶向整聯蛋白受體的PET成像放射性示蹤劑。

WO?03/006491公開了式(I)的化合物：

或其藥學上可接受的鹽

其中：

G表示甘氨酸

D表示天冬氨酸

R₁表示-(CH₂)_n-或-(CH₂)_n-C₆H₄-，其中

n表示正整數1-10，

h表示正整數1或2，

X₁表示氨基酸殘基，其中所述氨基酸具有官能側鏈，例如酸或胺，

X₂和X₄獨立地表示能形成二硫鍵的氨基酸殘基，

X₃表示精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模擬物，

X₅表示疏水性氨基酸或其衍生物，

X₆表示含有硫醇的氨基酸殘基，

X₇不存在或表示生物改性劑部分，

Z₁表示抗瘤劑、螯合劑或受體部分，和

W₁不存在或表示間隔基部分。

WO?2006/030291公開了[¹⁸F]-fluciclatide的合成和含有[¹⁸F]-fluciclatide的放射性藥物組合物。WO?2006/030291陳述該發明的放射性氟化的肽可快速和有效地制備，并且還具有體內靶向整聯蛋白受體的期望的生物學活性。

Glaser等人[Bioconj.Chem.，19(4)，951-957?(2008)]公開了[¹⁸F]-fluciclatide的合成和放射性標記。Glaser等人陳述放射性化學純度為96%，在10分鐘培育后反應混合物的放射性-HPLC分析指示幾乎定量的偶聯效率，僅剩余痕量的[¹⁸F]-氟苯甲醛。Glaser等人使用HPLC純化[¹⁸F]-fluciclatide，但是公認該方法不適用于放射性示蹤劑自動化，以及昂貴并且操作勞動密集。

[¹⁸F]-fluciclatide已報道可用于使人患者的乳腺癌成像[Kenny等人，J.Nucl.Med.，49(6)，879-886?(2008)]，以及用于確定在抗癌治療后腫瘤血管分布的變化[Morrison等人，J.Nucl.Med.，50(1)，116-122?(2009)]。

WO?2008/146316公開了[¹⁸F]-氟胸苷的SPE純化程序。Pascali等人[Nucl.Med.Biol.，doi:10.1016/j.nucmedbio.2011.10.005?(2011)]隨后公布該方法可用于使用自動化的合成器得到不含乙醇的[¹⁸F]-氟胸苷溶液。

Liu等人[Nucl.Med.Biol.，37，917-925?(2010)]公開了SPE純化可用于[¹⁸F]-AV-45的自動化合成。Liu等人提到SPE純化不消除非極性、非放射性雜質。

WO?2011/044422公開了一種純化[¹⁸F]-fluciclatide的方法，該方法包括以下步驟：

(a)?使包含fluciclatide的經稀釋的粗產物反應混合物通過第一反相SPE柱；