[發明專利]用于治療疼痛和COPD的極性糖脂的混合物

在審

• 申請號: 201380026466.2
• 申請日: 2013-03-13
• 公開（公告）號: CN104321066A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: T·克洛西;F·瓜格尼尼;E·扎里尼
• 申請（專利權）人: 賽諾菲
• 主分類號: A61K35/748
• 分類號: A61K35/748;A61K31/739;C08B37/00;C12P19/04;A61P29/00;A61P11/00;C12R1/89
• 代理公司: 北京市嘉元知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11484
• 代理人: 陳靜

本發明涉及包含極性糖脂的組合物，所述極性糖脂可從藍細菌顫藍細菌屬菌種(cyanobacterium?Oscillatoria?species,CyP)的細胞獲得，所述組合物用于治療和/或預防疼痛和/或慢性阻塞性肺疾病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease,COPD)。

發明背景

藍細菌(也稱藍綠藻)是具有獨特特性的活性成分的一種天然源。眾所周知，來自藍細菌的低分子量糖脂提取物含有一種屬于脂肪酸甘油酯類的脂質組分，例如單半乳糖甘油二酯(monogalactosyl?diacylglycerols,MGDG)、雙半乳糖甘油二酯(digalactosyl?diacylglycerols,DGDG)、硫代異鼠李糖酰甘油二酯(sulfoquinovosyl?diacylglycerols,SQDG)、磷脂酰甘油(phosphatidyl?glycerol,PG)，等等。這種從藍細菌制備的低分子量的提取物已顯示出各種類型的生物活性，例如抗炎的特性，例如專利申請EP1571203中所述的抗炎的特性，以及如Shiraashi等,1993,Chem.Pharm.Bull.,41:1664-66中所述的抗腫瘤的特性。此外，來自藍細菌的硫代脂質(sulpholipids)提取物也顯示出抗HIV的活性(Gustafson,J.Natl.Cancer?Instit.,1989,81:1254-1258)。

專利申請WO?2010/010172和WO?2010/094693描述了糖脂級分的制備物，其提取自淡水(fresh?water)藍細菌顫藍細菌屬菌種并包含一種具有脂多糖樣(LPS-like)結構的高分子量的極性糖脂(33KDa)，在此也稱“VB3323”。極性糖脂的這種高純度制備物可從藍細菌Oscillatoria?Plankothotrix菌種提取，其特征在于存在至少1個高分子量糖脂種類，所述高分子量糖脂種類包含1個或多個鼠李糖單元。這種制備物的特征還在于蛋白質污染低于或等于總重量的2％，具體地特征在于沒有蛋白質污染，如例如通過Bradford方法所評估的，以及特征在于核酸污染低于或等于總重量的5％，具體地低于或等于總重量3％。在這種制備物中，能檢測到對ATP合酶(ATP-SX)的抑制活性，導致細胞外ATP水平降低。

專利申請WO?2010/010172和WO?2010/094693已顯示這種糖脂提取物具有強力的抗炎活性。更準確地說，已顯示所述糖脂提取物具有強力的TLR4拮抗劑活性，因為其能夠在人樹突細胞中拮抗由TLR4受體LPS激動劑觸發的促炎作用，例如來自大腸桿菌(E.coli)和馬流產沙門氏菌(Salmonella?abortus?equi)的LPS，并拮抗來自牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas?gingivalis)的LPS的促炎作用。除了其對TLR4的作用以外，還顯示VB3323部分地抑制細胞表面ATP合酶的活性，其結果是細胞外ATP水平的降低。

Toll樣受體(TLRs)代表了識別微生物病原性結構和使其進入負責免疫識別和刺激的細胞的主要路徑之一。而且，近期的研究已顯示TLRs不僅在觸發針對潛在病原體的炎癥反應中有重要作用，而且在由受應激或受損傷的組織所激活的應答中也有重要作用。TLR4是一種涉及炎癥放大(amplification)的關鍵受體。具體地，TLR4已被證明在響應應激和/或組織損傷而產生的通過外源分子激活的細胞信號傳導中具有重要作用；所述TLR4已知為涉及對細菌脂多糖(LPS)的先天性免疫應答的受體。這些分子中的一些是壞死細胞釋放的介質，如熱休克蛋白(Heat?Shock?Proteins,HSPs)和高遷移率族蛋白B1(High-Mobility?Group?protein?B1,HMGB1)；其他是細胞外基質的產物，如二聚糖、透明質酸的片段、以及肌腱蛋白C(tenascin-C)。

ATP是另一種重要的內源促炎癥介質，它的下調在減少與TLR4拮抗劑活性協同的炎癥狀態方面具有相關作用。ATP合酶在很多不同細胞類型上表達，包括肝細胞、神經元、星形膠質細胞、成纖維細胞、免疫細胞、以及內皮細胞，并且在腫瘤細胞的質膜上以特別高的水平表達。

因此，專利申請WO?2010/010172和WO?2010/094693公開了所述從Oscillatoria?Planktothrix菌種提取的糖脂級分用于治療由促炎癥狀態的激活引起的大量多種急性或慢性病況的用途。

發明概述