[發(fā)明專利]用于反義寡核苷酸遞送的脂質(zhì)納米顆粒組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380026005.5
• 申請(qǐng)日: 2013-05-23
• 公開（公告）號(hào): CN104428005B
• 公開（公告）日: 2019-05-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 羅伯特·J·李;李永福;金德中;安昌浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 俄亥俄州立大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/64
• 分類號(hào): A61K47/64;A61K47/54;A61K47/59;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;彭鯤鵬

本發(fā)明描述了脂質(zhì)納米顆粒組合物，其包含與聚合物綴合的大分子和靶向劑。該組合物可包含治療劑。所述治療劑可以是反義寡核苷酸(ASO)。示例性ASO靶向編碼Akt?1之核酸的一部分并且調(diào)節(jié)Akt?1的表達(dá)；或者靶向編碼HIF?1之核酸的一部分并且調(diào)節(jié)HIF?1的表達(dá)。本發(fā)明還描述了包含與聚合物綴合之大分子和治療劑的脂質(zhì)納米顆粒組合物，所述治療劑是ASO，例如靶向編碼Akt?1之核酸的一部分并且調(diào)節(jié)Akt?1之表達(dá)的ASO；或者靶向編碼HIF?1之核酸的一部分并且調(diào)節(jié)HIF?1之表達(dá)的ASO。本發(fā)明還公開了藥物制劑、制備所述脂質(zhì)納米顆粒的方法和使用所述脂質(zhì)納米顆粒的方法，例如用于治療癌癥。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求于2012年5月23日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/650,729和2013年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)No.61/784,892的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。

關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明

本發(fā)明在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院授予的資助號(hào)R01CA135243、DK088076和CA152969的政府支持下作出。政府享有本發(fā)明的某些權(quán)利。

序列表

本申請(qǐng)包含序列表，其已通過EFS網(wǎng)以ASCII形式提交，并且通過引用整體并入本文。所述ASCII拷貝創(chuàng)建于2013年5月23日，命名為41890-349711_SL.txt，并且大小為3,404字節(jié)。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開內(nèi)容描述了可用于遞送核酸的脂質(zhì)納米顆粒及相關(guān)的化合物。

背景技術(shù)

siRNA及其他治療性寡核苷酸的遞送是限制其臨床轉(zhuǎn)化(translation)之潛能的主要技術(shù)挑戰(zhàn)。

脂質(zhì)體是由一個(gè)或更多個(gè)脂質(zhì)雙層構(gòu)成的囊泡，其能夠在水性核心內(nèi)攜帶親水分子或者在其脂雙層內(nèi)攜帶疏水分子。脂質(zhì)納米顆粒(LN)是用于描述亞微米范圍的基于脂質(zhì)之顆粒的通用術(shù)語(yǔ)。它們可具有脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)特征和/或具有作為替代的非雙層型結(jié)構(gòu)。通過LN經(jīng)全身途徑遞送藥物需要克服若干生理屏障。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)可負(fù)責(zé)從循環(huán)中清除LN。LN一旦逃離血管系統(tǒng)并達(dá)到靶細(xì)胞，即通常通過內(nèi)吞作用而被攝取，并且必須在酸性內(nèi)體條件中降解之前將藥物釋放到胞質(zhì)中。

在制備LN時(shí)必須考慮ζ電位或表面電荷。對(duì)于全身遞送而言，LN的ζ電位通常不應(yīng)過于正或過于負(fù)。帶有過多正電荷的LN傾向于與靶細(xì)胞和循環(huán)血漿蛋白非特異性地相互作用，并且可引起細(xì)胞毒性。或者，帶有過多負(fù)電荷的LN不能有效并入同樣帶負(fù)電的核酸中，而且可引起RES介導(dǎo)的迅速清除，從而降低治療效力。中性至帶有適度電荷的LN最適于體內(nèi)藥物和基因遞送。

LN構(gòu)成了用于遞送傳統(tǒng)治療性化合物和基于核酸之治療劑的有前景的平臺(tái)。使用LN配制的藥物通常可在體內(nèi)表現(xiàn)出優(yōu)越的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特性，例如血液循環(huán)時(shí)間提高和由于增強(qiáng)的透性和滯留(EPR)效應(yīng)在實(shí)體瘤處的積累提高。此外，LN可在表面包被聚乙二醇以降低由血清蛋白引起的LN的調(diào)理作用以及所導(dǎo)致的RES介導(dǎo)的攝取。LN還可用細(xì)胞特異性配體包被以提供靶藥物遞送。