[發明專利]包含(1r,4r)-6’-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4’,9’-二氫-3’H-螺[環己烷-1,1’-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺和對乙酰氨基酚或丙帕他莫的藥物組合物

在審

• 申請號: 201380025683.X
• 申請日: 2013-05-16
• 公開（公告）號: CN104302282A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: S.弗羅斯;K.林茨;K.席內
• 申請（專利權）人: 格呂倫塔爾有限公司
• 主分類號: A61K31/167
• 分類號: A61K31/167;A61K31/223;A61K31/407;A61K45/06;A61P25/08;A61P25/22;A61P29/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 郭慧;徐厚才

本發明涉及包含選自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽的第一藥理活性成分和選自對乙酰氨基酚和丙帕他莫的第二藥理活性成分的藥物組合物。

(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]-吲哚]-4-胺及其相應的生理學可接受的鹽以及它們的制備方法是公知的，例如從WO2004/043967和WO2008/040481中獲知。這些化合物表現出止痛性質并特別適用于治療急性痛、內臟痛、神經性疼痛或慢性（傷害性）疼痛。

對乙酰氨基酚（醋氨酚）及其前藥丙帕他莫廣泛用于治療各種疼痛病癥。

盡管上述兩個物質類別都可用于預防和治療疼痛并因此是治療有效的，但可能發生副作用，尤其是在長期使用時或在高劑量給藥時。

進一步已知的是，藥理活性化合物的特定組合在給藥時發揮超相加（協同）療效。這些特殊情況的一個優點在于可以降低總劑量并相應降低不想要的副作用的風險。

另一方面，發揮協同效應的兩種藥理活性化合物可結合在單個藥物劑型，例如片劑中，由此增強患者依從性。

本發明的一個目的是提供與現有技術的藥物組合物相比具有優勢的藥物組合物。特別地，該藥物組合物應提供快速療效，還應具有高耐受性、良好的依從性和安全性。

通過本專利權利要求的主題實現這一目的。

已經令人驚訝地發現，包含(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺和對乙酰氨基酚或其前藥丙帕他莫的藥物組合物可用于治療急性和慢性痛。

還已經令人驚訝地發現，所述組合物在給藥時表現出協同療效。因此，可以降低總給藥劑量，以致發生更少的不想要的副作用。

本發明的第一方面涉及一種藥物組合物，其包含：

(a)?第一藥理活性成分，其選自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽，和

(b)?第二藥理活性成分，其選自對乙酰氨基酚和丙帕他莫。

本發明的藥物組合物包含選自(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺及其生理學可接受的鹽的第一藥理活性成分。

對說明書而言，(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺是根據式(I)的化合物，其也可被稱為1,1-(3-二甲基氨基-3-苯基五亞甲基)-6-氟-1,3,4,9-四氫吡喃并[3,4-b]吲哚（反式）

。

第一藥理活性成分的定義包括游離堿形式的(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并-[3,4,b]吲哚]-4-胺，即任何可能的形式的根據式(I)的化合物，包括溶劑合物、共晶和多晶型物及其生理學可接受的鹽，特別是酸加成鹽和相應的溶劑合物、共晶和多晶型物。

藥理活性成分(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺可以以生理學可接受的鹽，優選酸加成鹽的形式存在于本發明的藥物組合物中，由此可以使用能夠形成這種加成鹽的任何合適的酸。

可以以本領域技術人員公知的方式將(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺轉化成相應的加成鹽，例如通過與合適的酸反應。合適的酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。優選在溶劑，例如二乙基醚、二異丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中實施成鹽。此外，在水溶液中的三甲基氯硅烷也適用于制備鹽酸鹽。

在一個優選實施方案中，第一藥理活性成分是游離堿形式的(1r,4r)-6'-氟-N,N-二甲基-4-苯基-4',9'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,1'-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺，即根據式(I)的化合物。