[發(fā)明專利]包含特比萘芬與尿素的局部藥物組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380025181.7
• 申請(qǐng)日: 2013-05-13
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104302281A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D-H·埃弗斯;S·菲爾豪爾;S·戈里森;M·赫爾比希;H·馬爾維茨;C·維勒斯
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 奧米羅有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/137
• 分類號(hào): A61K31/137;A61K31/17;A61P33/14
• 代理公司: 中國(guó)國(guó)際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 崔錫強(qiáng)

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含特比萘芬與尿素的局部藥物組合物，及這些組合物在治療局部真菌疾病、諸如甲真菌病(onychomycosis)中的用途。該所提供的組合物穩(wěn)定，且顯示強(qiáng)烈的指甲水化與穿透。

發(fā)明背景

甲真菌病，也稱為甲癬(tinea?unguium)，是指甲的一種真菌感染，在一般群體中具有約2-8％的患病率，且在60歲以上的成年人中14-28％提高的患病率(Finch和Warshaw，Dermatol.Ther.,2007,20,31-46)。

指甲的真菌感染包括皮癬菌(dermatophytes)、真菌和酵母菌(主要來(lái)自念珠菌屬的種)。在超過(guò)90％的病例中，皮癬菌(尤其是紅色發(fā)癬菌(Trichophyton?rubrum))為感染的原因。存在不同類型的腳趾甲甲真菌病(Seebacher等人Mycoses,2007,50(4),321-327)：

－遠(yuǎn)端側(cè)緣甲下型甲真菌病(DLSO)：最常見(jiàn)的指甲真菌感染形式。在此種病例中，真菌經(jīng)由甲床(hyponychium)侵入指甲板底面并逐漸蔓延到基質(zhì)。甲下角化過(guò)度(hyperkeratosis)和甲剝離癥(oncholysis)發(fā)展，導(dǎo)致變黃和凸起的指甲板。

－近端甲下型甲真菌病(PSO)：在其他健康的人中最不常見(jiàn)的形式，但在免疫功能低下的病人中較為普遍。在此種病例中，真菌在該指甲板內(nèi)在該基質(zhì)開(kāi)始遠(yuǎn)側(cè)增殖。

－白色淺表型甲真菌病(SWO)：僅占10％的病例。此形式的特征在于該指甲板表面上的堊白斑點(diǎn)。

在身體活動(dòng)和社交尷尬方面，指甲感染影響患者的生活品質(zhì)。特別是在厚腳趾甲的病例中，壓力可能會(huì)造成刺激與疼痛。甲真菌病不會(huì)自發(fā)地消退；它可能會(huì)惡化，蔓延至其他未受感染的位置(其他指甲或周圍的皮膚)或感染其他人。另外，其可能支持額外的細(xì)菌感染。所以，對(duì)此疾病找到有效的治療是重要的。

作為一般規(guī)則，如果小于50％的指甲感染且不涉及基質(zhì)，建議局部治療。在所有其他病例中，尤其是如果指甲基質(zhì)被侵襲，全身性治療(有時(shí)與局部治療相結(jié)合)是目前推薦的(Lecha等人J.Eur.Acad.Dermatol.Venereol.,2005,19(1),25-33)。

指甲疾病的局部治療具有明顯優(yōu)勢(shì)，諸如消除全身性不良事件與藥物相互作用并降低治療成本。然而，一般情況下，用于處理腳趾甲感染的局部治療的證據(jù)較少。可用的局部甲真菌病治療包括環(huán)吡酮胺(ciclopirox?olamine)指甲漆(8％)與阿莫羅芬指甲漆(5％)。

也許是這些產(chǎn)品通過(guò)指甲的不良藥物穿透的結(jié)果，治療時(shí)間長(zhǎng)(至少一年)，且治愈率低(在48周環(huán)吡酮后6.5％至12％治愈率(例如，Baran?R.等人JEADV?2009)。

因此，正在尋求替代制劑，其改良藥物到指甲的遞送(指甲遞送)，并導(dǎo)致相比可用的局部治療選擇較短的治療時(shí)間和較高的治愈率。

特比萘芬是用于口服治療甲真菌病的一種領(lǐng)先抗真菌劑。在一些國(guó)家已經(jīng)批準(zhǔn)以霜?jiǎng)⒛z、溶液和噴霧劑型給藥，用于局部治療真菌感染，但是，不是用于治療甲真菌病。

由于人類指甲的物理結(jié)構(gòu)，藥物遞送到指甲是復(fù)雜的。指甲板相比角質(zhì)層更厚、更硬且更致密得多，表明對(duì)藥物遞送而言為長(zhǎng)得多的擴(kuò)散途徑。這可能導(dǎo)致不足的指甲板穿透和滲透，這解釋了目前市場(chǎng)上局部指甲抗真菌制劑的低功效。

目前已批準(zhǔn)且實(shí)驗(yàn)的指甲漆基于有機(jī)溶劑，未能提供指甲水化。它們甚至從該角蛋白基質(zhì)中除去水，且因此，使指甲干燥。再進(jìn)一步，歸因于這些漆類的主要溶劑為乙醇和/或乙酸乙酯這樣的事實(shí)，其非常迅速地蒸發(fā)，該制劑往往在數(shù)分鐘內(nèi)干燥。這僅提供非常短的時(shí)間用于該活性物質(zhì)從溶解狀態(tài)穿透。此外，漆類典型地在指甲板上形成薄膜，且不協(xié)助除去病變的指甲物質(zhì)，病變的指甲物質(zhì)常常作為孢子儲(chǔ)庫(kù)且造成甲真菌病的復(fù)發(fā)。

霜?jiǎng)┮脖挥糜谥委熎つw真菌的感染。然而，對(duì)阿莫羅芬與特比萘芬而言，批準(zhǔn)的霜?jiǎng)┦蔷哂械退幬镓?fù)載(分別為0.25％和1％)的制劑，其指甲水化僅為中度的，且不會(huì)導(dǎo)致病變指甲物質(zhì)的除去。

WO2011/079234描述了用于治療甲真菌病的局部水醇制劑，其包含特比萘芬或其鹽，優(yōu)選10wt.％的特比萘芬或其鹽；兩性離子表面活性劑或其帶電衍生物；羧酸；低級(jí)醇和水。根據(jù)WO?2011/079234，該低級(jí)醇(優(yōu)選乙醇)的濃度可以為20-50wt.％，在大多數(shù)情況下，35wt.％以上。然而，低級(jí)醇如乙醇在如此高的濃度下可能會(huì)提高皮膚或指甲中的潛在刺激性。