[發明專利]氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)環己烯-1-甲酸、它們的酯及它們的應用

有效

• 申請號: 201380024800.0
• 申請日: 2013-05-07
• 公開（公告）號: CN104284884A
• 公開（公告）日: 2015-01-14
• 發明（設計）人: 亞歷山大·瓦西里耶維奇·伊瓦奇特切科
• 申請（專利權）人: 阿斯阿維有限責任公司;亞歷山大·瓦西里耶維奇·伊瓦奇特切科
• 主分類號: C07C279/16
• 分類號: C07C279/16;A61K31/155;A61P31/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 吳宗頤

技術領域

本發明涉及新的化合物——氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)環己烯-1-甲酸和它們的酯——作為神經氨酸苷酶活性的抑制劑。

背景技術

許多包含神經氨酸苷酶的微生物對人和例如家禽、馬、豬和海豹等動物而言是致病性的。這些致病性微生物包含流感病毒。神經氨酸苷酶與流感病毒的致病性有關。

在這種情況下，新的氟取代的(3R,4R,5S)-5-胍基-4-乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)環己烯-1-甲酸和它們的酯作為用于預防和治療流感的藥物的藥用物質得到顯著關注。已知的神經氨酸苷酶抑制劑是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-烷基氧基-環己烯-1-甲酸A1，這其中，活性最好的是(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(戊烷-3-基氧基)環己烯-1-甲酸A2，如通過它與流感病毒的神經氨酸苷酶的復合體的X射線衍射數據所顯示的，其有效地結合于該酶的活性中心(奧塞米韋羧化物)[C.U.Kim,W.Lew,M.A.Williams等人，J.Am.Chem.Soc.1997,119,681-690]。

奧塞米韋甲酸的乙基酯A3，又稱為磷酸奧塞米韋或達菲([J.C.Rohloff、K.M.Kent、M.J.Postich等人，J.Org.Chem.1998,63,4545]，是奧塞米韋羧化物A2的藥用前體。

還已知的是，(3R,4R,5S)-5-胍基-4-三氟乙酰氨基-3-(戊烷-3-基氧基)環己烯-1-甲酸A4表現出針對流感病毒H5N1的神經氨酸苷酶的活性[Q.-S.Du、R.-B.Huang、Y.-T.Wei、Z.-W.Pa、L.-Q.Du、K.-C.Chou，Fragment-Based?Quantitative?Structure-Activity?Relationship(FB-QSAR)for?Fragment-Based?Drug?Design.J.Comput.Chem.2008,30(2),295-304]。

已知(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-胍基-2-((1R,2R)-1,2,3-三羥基丙基)-3,4-二氫-2H-吡喃-6-甲酸(扎那米韋)對流感病毒A和В的神經氨酸苷酶是有活性的，并且對流感病毒H1N1的神經氨酸苷酶也是有活性的[J.M.Woods、R.C.Bethell、J.A.Coates等人，4-Guanidino-2,4-dideoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic?acid?is?a?highly?effective?inhibitor?both?of?the?sialidase(neuraminidase)and?of?growth?of?a?wide?range?of?influenza?A?and?B?viruses?in?vitro.Antimicrob?Agents?Chemother.1993,37(7),1473-1479]。

尋找高度有效的抗流感藥物，尤其是針對抗藥性流感病毒表現出增強的活性的藥物，仍然是開發用于治療流感的新的藥理學治療法的主流之一。在這種情況下，新的抗流感成分、藥物組合物和藥物、以及它們的制備和使用方法的設計有著現實的意義。

發明內容

在本發明的上下文中，各術語一般為如下定義：