[發(fā)明專利]化合物及其用于治療炎癥和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380024575.0
• 申請日: 2013-03-08
• 公開（公告）號: CN104583165B
• 公開（公告）日: 2017-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: A·S·Y·劉;L·H·C·楊;S·C·C·戚
• 申請（專利權(quán)）人: 寶佳生物科技有限公司;港大科橋有限公司
• 主分類號: C07C39/21
• 分類號: C07C39/21;C07C43/215;A61K31/05;A61K31/09;A61K31/215;A61P9/00;A61P37/00;A61P37/08;A61P11/06;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京北翔知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11285
• 代理人: 張廣育,姜建成

相關(guān)專利申請的交叉引用

本專利申請要求2012年3月8日提交的美國臨時申請系列號61/608,347的優(yōu)先權(quán)，所述申請全文以引用的方式納入本文。

背景技術(shù)

人對損傷、癌癥、微生物侵入等反應(yīng)時，進行炎性反應(yīng)以控制所述病理狀態(tài)并且以開始修復(fù)過程。在炎癥過程中，多種免疫細胞——包括T淋巴細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞——被募集至感染部位并產(chǎn)生細胞因子以促進免疫應(yīng)答。在這些細胞因子中，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是介導(dǎo)所述免疫防御的一種重要促炎性蛋白。

除急性期反應(yīng)外，TNF-α已被表明參與多種慢性疾病——包括腫瘤發(fā)生和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)——的發(fā)展。TNF-α生成失調(diào)被證明參與腫瘤發(fā)生——包括腫瘤生長¹、細胞增殖²和侵入³的起始——的不同階段。對于腫瘤細胞增殖，TNF-α上調(diào)特定生長因子從而介導(dǎo)惡性生長。所述細胞因子促進有利于血管生長的血管發(fā)生，以支持腫瘤遷移，并因此在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵功能。例如，膠質(zhì)母細胞瘤遷移和金屬蛋白酶的誘導(dǎo)在對TNF-α效應(yīng)的應(yīng)答中顯著增強⁴。

TNF-α介導(dǎo)的慢性疾病發(fā)病機理的實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者在滑膜組織中有低級隱性炎癥。已經(jīng)知道，TNF-α在發(fā)炎關(guān)節(jié)處過量生成導(dǎo)致對關(guān)節(jié)軟骨和周圍骨的慢破壞。

在感染的急性期中——例如在膿毒病的情況下，公知TNF-α不受控制的生成可造成對宿主的有害效應(yīng)。膿毒病是非冠心病加強監(jiān)護病房中的第二常見死亡誘因，和高收入國家中的第10大死亡誘因⁵。導(dǎo)致膿毒病的感染的臨床結(jié)果主要與細菌性內(nèi)毒素(例如脂多糖[LPS])過度刺激宿主免疫細胞——特別是單核細胞或巨噬細胞——有關(guān)^6-8。LPS過度刺激的巨噬細胞還產(chǎn)生高水平的介導(dǎo)物，例如白細胞介素-1(IL-1)、IL-6和TNF-α⁹。這些介導(dǎo)物牽涉在膿毒病發(fā)病機理之中，并且被發(fā)現(xiàn)是對宿主死亡起作用的因素。開發(fā)定向抑制TNF-α生成的新型療法可有助于協(xié)助對上述這些急性病和慢性病的治療。

在暴露于病原體和內(nèi)毒素后，細胞內(nèi)信號傳遞通路——包括特異性的激酶和轉(zhuǎn)錄因子——被活化，以誘導(dǎo)TNF-α表達。有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶和核因子κB(NF-κB)參與病原體誘導(dǎo)的TNF-α表達已被證實^10-12。分枝桿菌、禽流感和HIV-1Tat蛋白是通過MAP激酶的TNF-α誘導(dǎo)物^13-15。

在人中有三種已知的MAP激酶亞型——包括細胞外信號調(diào)節(jié)的激酶-1/2(ERK1/2)、p38MAP激酶和c-Jun?N末端激酶(JNK)^16-20。它們可通過導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子例如NF-κB活化的蛋白質(zhì)磷酸化級聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)多種細胞外刺激。NF-κB活化在細胞因子——包括IL-6和TNF-α——生成中是至關(guān)重要的^13-15。該過程通過如下方式發(fā)生：經(jīng)I-κB激酶(IKK)信號體復(fù)合物在Ser32和Ser36磷酸化I-κB，然后是蛋白體降解²¹以及因此的I-κB和NF-κB亞基解離²²。然后，活化的NF-κB從細胞質(zhì)移位至細胞核，它在細胞核中結(jié)合至反應(yīng)性基因的啟動子區(qū)中的κB結(jié)合位點，導(dǎo)致促炎介導(dǎo)物的轉(zhuǎn)錄起始。因為NF-κB的不適當活化與很多人疾病相關(guān)²³，它已被認為是治療介入的可能靶標。

目前，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的治療中，單克隆TNF-α抗體在疾病進展的控制中起著重要的作用。同樣地，在患有克羅恩病的患者中進行了幾個隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。這些臨床試驗的結(jié)果表明，TNF-α抗體(英夫利昔單抗)對所述患者具有有益的效果²⁴。

此外，最近的研究表明，炎癥應(yīng)答(包括TNF-α的生成)可能在心血管疾病(CVD)的發(fā)病機理中起重要作用。已經(jīng)表明，TNF-α可能使動脈粥樣硬化生成和動脈硬化斑塊失去穩(wěn)定性從而導(dǎo)致它們破裂，導(dǎo)致CVD患者的心肌梗塞或中風(fēng)。

在微生物感染期間，巨噬細胞被激活以產(chǎn)生細胞因子來介導(dǎo)免疫應(yīng)答。取決于侵入的微生物及其生物學(xué)特性，宿主的免疫系統(tǒng)利用不同組的細胞因子來局部地和全身地對抗侵入的病原體。