[發明專利][(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的增溶的膠囊制劑

在審

• 申請號: 201380023724.1
• 申請日: 2013-04-30
• 公開（公告）號: CN104363899A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: R·K·佩龍
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶愛爾蘭控股公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4709;A61P31/14
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

相關申請案的交叉引用

本申請要求2012年5月7日提交的美國臨時申請61/643,454的權益。

技術領域

本發明大體涉及用于水溶性較差的藥物化合物的增溶的膠囊給藥制劑，所述藥物化合物已顯示低的口服生物利用度與顯著食物作用。具體地，本發明涉及阿舒瑞韋(asunaprevir)[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯的新的增溶的膠囊給藥制劑，并涉及使用所述制劑治療和/或抑制C型肝炎病毒和由此引起的感染的方法。

背景技術

式(I)化合物阿舒瑞韋[(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基異喹啉-1-基氧基)-2-({(1R,2S)-1-[(環丙基磺酰基)氨甲酰基]-2-乙烯基環丙基}氨甲酰基)吡咯烷-1-基]羰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯是選擇性NS3蛋白酶抑制劑且可用于治療C型肝炎病毒(HCV)。

阿舒瑞韋及其制備先前已述于2006年2月7日授權的美國專利6,995,174、1988年11月11日授權的美國專利7,449,479和2011年3月29日授權的美國專利7,915,291中。

阿舒瑞韋是C型肝炎病毒(HCV)的選擇性NS3蛋白酶抑制劑，且意在用于C型肝炎感染的口服治療。阿舒瑞韋的眾多固體劑型(例如呈膠囊或壓縮成片劑的非結晶性形式或結晶性形式藥物的干式和濕式造粒)已顯示低的口服生物利用度與顯著食物作用。此外，已觀察到阿舒瑞韋結晶度(crystallinity)的顯著降低和非結晶性藥物物質的形成，此系由膠囊和片劑(自干式和濕式造粒制造)及粉劑的制造過程中的多個單元操作(例如碾壓(roller?compaction)、片劑壓縮)引起。此外，藥物物質易于自無水結晶性形式轉化成水合結晶性形式(或反之亦然)，其取決于制造膠囊或片劑(來自干式和濕式造粒)或粉劑期間的環境的相對濕度。這些因素顯著地使藥物產品的制造過程和控制復雜化，其歸因于制劑中所存在的藥物形式具有潛在變異性(variability)，從而需要增加監測、測試和控制的水平。

適宜地，通過使藥物溶解于包含脂質組分的賦形劑的混合物中且填充成膠囊來獲得口服生物利用度顯著增強且食物作用消除的阿舒瑞韋的穩定劑型。這些劑型易于提供高濃度的呈乳化狀態的藥物，抵抗藥物在水環境中稀釋后的沉淀，從而顯著增強阿舒瑞韋在禁食狀態下的口服吸收且在進食狀態下提供可與之相比的吸收。

與膠囊或片劑(來自干式和濕式造粒)或粉劑的制造過程相比，用于制造阿舒瑞韋的增溶的制劑的制造過程由顯著較少的單元操作組成。此外，藥物的增溶的狀態消除了對于監測、測試和控制藥物物質的形式上的潛在變化或變異的需要，所述變化或變異是由用于制造膠囊或片劑(來自干式和濕式造粒)或粉劑的制造過程誘導的。

發明內容

在第一方面中，本發明提供包括膠囊的制劑，其包含至少一種活性藥物成分的的，所述至少一種活性藥物成分包括具有式(I)的增溶的化合物

在第一方面的第一實施例中，制劑還包含至少一種增溶劑，且任選地包含至少一種表面活性劑和/或至少一種穩定劑。在第一方面的第二實施例中，包含約0.01％w/w至約1％w/w的至少一種穩定劑。

在第一方面的第三實施例中，包含約0.1％w/w至約60％w/w的至少一種活性藥物成分，包含約1％w/w至約80％w/w的至少一種增溶劑，包含約0％w/w至約60％w/w的至少一種表面活性劑，且包含約0.01％w/w至約1％w/w的至少一種穩定劑。

在第一方面的第四實施例中，包含約1％w/w至約40％w/w的至少一種活性藥物成分，包含約10％w/w至約80％w/w的至少一種增溶劑，包含約5％w/w至約40％w/w的至少一種表面活性劑，且包含約0.02％w/w至約0.5％w/w的至少一種穩定劑。

在第一方面的第五實施例中，包含約1％w/w至約40％w/w的至少一種活性藥物成分，包含約5％w/w至約80％w/w的至少一種增溶劑，包含約15％w/w至約40％w/w的至少一種表面活性劑，且包含約0.05％w/w至約0.2％w/w的至少一種穩定劑。

在第一方面的第六實施例中，至少一種增溶劑由中鏈脂肪酸甘油三酯和中鏈脂肪酸甘油一酯與甘油二酯的組合組成。