[發明專利]使用PD-1軸結合拮抗劑和VEGF拮抗劑治療癌癥的方法

有效

• 申請號: 201380023297.7
• 申請日: 2013-05-30
• 公開（公告）號: CN104271601B
• 公開（公告）日: 2020-02-04
• 發明（設計）人: H·梅克爾;B·歐文
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C07K16/22;A61K39/395
• 代理公司: 11494 北京坤瑞律師事務所
• 代理人: 封新琴

本發明描述了包含PD?1軸結合拮抗劑、化療和任選的VEGF拮抗劑的聯合治療及其使用方法，包括治療期望增強的免疫原性的狀況(諸如提高腫瘤免疫原性以治療癌癥)的方法。

對相關申請的交叉引用

本申請要求2012年5月31日提交的美國臨時申請號61/653,861的權益，通過提及將其完整收入本文。

序列表

本申請含有序列表，已經以ASCII格式經EFS-Web提交且通過述及完整收入本文。2013年5月28日創建的所述ASCII拷貝命名為P4926R1WO.txt，并且大小為14,285個字節。

發明背景

對T細胞提供兩種截然不同的信號是一種關于抗原呈遞細胞(APC)對靜息T淋巴細胞的淋巴細胞活化的廣泛公認的模型。Lafferty等,Aust.J.Exp.Biol.Med.ScL 53:27-42(1975)。此模型進一步提供了自身與非自身的辨別和免疫耐受性。Bretscher等,Science169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,P.N.A.S.USA 96:185-190(1999)；Jenkins等,J.Exp.Med.165:302-319(1987)。在主要組織相容性復合體(MHC)的背景中呈遞的外來抗原肽的識別后，第一信號，或抗原特異性信號經由T細胞受體(TCR)轉導。第二或共刺激信號通過抗原呈遞細胞(APC)上表達的共刺激分子投遞至T細胞，并且誘導T細胞以促進克隆擴充，細胞因子分泌和效應器功能。Lenschow等,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996)。在缺乏共刺激的情況中，T細胞能對抗原刺激變得不應，不發起有效的免疫應答，并且進一步可以導致對外來抗原的耐受性或耗竭。

在兩信號模型中，T細胞接受正和負第二共刺激信號兩者。此類正和負信號的調節對于在維持免疫耐受性和防止自身免疫的同時使宿主的保護性免疫應答最大化是至關重要的。負第二信號對于誘導T細胞耐受性似乎是必需的，而正信號促進T細胞活化。雖然簡單的兩信號模型仍然為未免疫淋巴細胞提供有效解釋，但是宿主的免疫應答是一個動態過程，并且也可以對抗原暴露的T細胞提供共刺激信號。共刺激的機制是治療學方面感興趣的，因為已經顯示了共刺激信號的操作提供增強或終止基于細胞的免疫應答的手段。最近，已經發現了T細胞功能障礙或無反應性與抑制性受體(編程性死亡1多肽(PD-1))的誘導且持續的表達并行發生。因此，PD-1和經由與PD-1的相互作用發信號的其它分子，諸如編程性死亡配體1(PD-Ll)和編程性死亡配體2(PD-L2)的治療性靶向是強烈感興趣的領域。

PD-L1在許多癌癥中過表達，并且經常與不良預后關聯(Okazaki T等,Intern.Immun.2007,19(7):813；Thompson RH等,Cancer Res 2006,66(7):3381)。令人感興趣地，與正常組織中的T淋巴細胞和外周血T淋巴細胞形成對比，大多數腫瘤浸潤性T淋巴細胞主要表達PD-1，這指示腫瘤反應性T細胞上PD-1的上調可以促成受損的抗腫瘤免疫應答(Blood 2009114(8):1537)。這可以是由于利用由與PD-1表達T細胞相互作用的PD-L1表達腫瘤細胞介導的PD-L1信號傳導以導致T細胞活化的減弱及逃避免疫監視(Sharpe等,NatRev 2002)(Keir ME等,2008Annu.Rev.Immunol.26:677)。因此，對PD-L1/PD-1相互作用的抑制可以增強CD8⁺T細胞介導的腫瘤殺傷。

已經提出經由其直接配體(例如PD-Ll，PD-L2)抑制PD-1軸信號傳導為增強T細胞免疫以治療癌癥(例如腫瘤免疫)的手段。此外，已經通過抑制PD-L1與結合配偶B7-1的結合觀察到對T細胞免疫的類似增強。最佳的治療性處理可組合PD-1受體/配體相互作用的阻斷與其它抗癌劑。仍然需要用于治療各種癌癥，穩定化各種癌癥，預防各種癌癥，和/或延遲各種癌癥形成的此類最佳療法。

在此通過提及將本文中公開的所有參考文獻，出版物，和專利申請完整收錄。

發明概述