[發明專利]作為抗β-淀粉樣蛋白纖絲形成的抑制劑的氨基苯乙烯基苯并呋喃衍生物和包含其的藥物組合物

在審

• 申請號: 201380022894.8
• 申請日: 2013-04-01
• 公開（公告）號: CN104507934A
• 公開（公告）日: 2015-04-08
• 發明（設計）人: 金東辰;柳景昊;金泳秀;樸雄緒;姜用求;金惠淵;金允炅;樸騏德;金孟燮;徐貴賢;安永吉
• 申請（專利權）人: 韓國科學技術研究院
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;C07D307/86;A61K31/421;A61P25/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司11002
• 代理人: 謝順星;劉成春

發明領域

本發明涉及對β-淀粉樣蛋白誘導的老年斑形成具有抑制活性的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及包含其的用于預防或治療腦退行性疾病的組合物。

發明背景

隨著全球人口的平均期望壽命的增加和人口老齡化在許多國家的發生，患有腦退行性疾病例如老年癡呆(例如阿爾茨海默癥，老年癡呆最常見的形式)、中風和帕金森癥的患者數目急劇增加。然而，沒有直接靶向這類腦退行性疾病的原因的有效方法或藥物，市場上僅提供緩解這類疾病癥狀的對癥藥物。

用于治療阿爾茨海默癡呆的商購藥物的實例包括TACKRIN^TM(Warner-Lambert)、ARICEPT^TM(Eisai?Co.,Ltd.)和EXCELLON^TM(Novartis)等。然而，這些藥物的作用方式并不抑制該疾病病因β-淀粉樣蛋白的積累。相反，它們通過抑制乙酰膽堿酯酶增加存在于突觸中的神經遞質乙酰膽堿的濃度，從而暫時地提高認知功能。

阿爾茨海默癥是老年癡呆特別危險的一種形式，其發病機理被認為是由β-淀粉樣蛋白誘導的神經毒性驅動(Zlokovic,2005；Mamikonyan?et?al.,2007)。特別是，β-淀粉樣前體蛋白(APP)通過β-和γ-分泌酶變成β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)單體，然后單體聚集分別依次形成低聚物、原纖絲、纖絲和斑。因此，可特異性識別并直接作用于β-淀粉樣蛋白從而預防纖絲形成的化合物的發現，可允許治療阿爾茨海默癥的根本病因。

已經研究了作為可能的β-淀粉樣蛋白的β-和γ-分泌酶抑制劑、金屬螯合劑、β-淀粉樣蛋白疫苗、他汀類藥物、非甾體類抗炎藥。根據對β-淀粉樣蛋白疫苗的研究，在過表達β-淀粉樣蛋白的轉基因小鼠中，發現被稱為AN-1792(Elan)的合成肽預防幼鼠中老年斑形成的發展，同時減緩大齡鼠中老年斑形成的進展(參見Schenk,D.et?al.Nature?1999,400,173)。換言之，當向過表達β-淀粉樣蛋白的轉基因小鼠施用β-淀粉樣蛋白疫苗時，觀察到生成了不但能夠抑制β-淀粉樣蛋白積累而且能夠除去轉基因小鼠的腦中形成的淀粉樣蛋白斑的抗體。該研究顯示直接作用于β-淀粉樣蛋白以抑制低聚物或老年斑的形成的治療劑有益于預防或治療阿爾茨海默型的老年癡呆。

根據靶標的類型、作用方式和藥代動力學，通常將設計為處理β-淀粉樣蛋白的藥物分為兩組：治療性藥物和診斷性分子顯像劑。

β-淀粉樣蛋白纖絲包含90％的β-淀粉樣蛋白40(Aβ40)和10％的β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)(參見Bitan,G.et?al.,Proc.Natl.Sci.U.S.A?2003,100,330.,和Jan,A.et?al.,J.Biol?Chem.2008,283,28176)，且β-淀粉樣蛋白42顯示強神經毒性以誘導腦細胞的細胞凋亡。因此，β-淀粉樣蛋白42是治療性藥物的主要靶標，而β-淀粉樣蛋白40是診斷劑的主要靶標。就作用方式而言，治療性藥物作用于可溶的單體和具有α-螺旋結構的低級低聚物以抑制神經毒性比纖絲大5倍的不溶低聚物的生成。另一方面，具有β-折疊片層結構的診斷劑顯示對不溶低聚物的高結合親和性。就藥代動力學而言，用于腦退行性疾病的治療性藥物具有不同于診斷劑的生物動力學。從生物動力學方面而言，診斷劑需要具有能夠快速穿過血腦屏障(BBB)的高吸收，從而使得對患者的診斷可以在其中所用的放射性同位素的半衰期內進行。診斷后剩余診斷劑的快速清除(CL)還需要對結合至靶標的診斷劑的量進行精確定量以及使診斷劑的非特異性結合最小化(參見Mathis,C.A.et?al.,Curr.Pharm?Design?2004,10,1469)。然而，在用于腦疾病的治療劑的情況下，與診斷劑類似，優選導致穿過血腦屏障的高吸收，反之需要優化清除以使其效果最大化，這是因為需要大的藥時曲線下面積(AUC)以顯示體內較長的耐久性，這與診斷劑的快速清除不同。此外，腦退行性疾病是慢性疾病，因此通常需要長期的藥物治療。因此，當口服給藥時，基于良好的吸收性和溶解性的治療劑的線性藥代動力學非常重要。