[發明專利]新制劑

在審

• 申請號: 201380021943.6
• 申請日: 2013-04-26
• 公開（公告）號: CN104244946A
• 公開（公告）日: 2014-12-24
• 發明（設計）人: 埃里克·加西亞;尼科爾·凱澤;約爾格·克里澤;蘇珊·邁爾;托馬斯·邁爾;蘇珊·佩奇
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K9/20;A61K9/24;A61K31/167;A61K31/265
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 賀衛國;柳春琦

本發明涉及一種固定劑量組合物制劑，制備其的方法和其在疾病治療中的用途。

顯示酯、酰胺或硫酯功能性的活性藥物成分，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯酯，常常對水分敏感并且往往顯示與廣泛的通常使用的藥物賦形劑的化學不相容性，從而不能考慮典型的組成方式比如基于脂的藥物遞送系統。由于化學以及物理穩定性，將原料藥混合入吸濕聚合物基質可能是關鍵的。當包含的活性藥物由于水解敏感的官能團的存在而在水中不穩定時，固體劑型的賦形劑吸收水分可能導致值得注意的穩定性問題。盡管理論上吸濕聚合物能夠結合組合物中的水分，從而保護活性藥物成分免受水解，需要相當大量的聚合物完成它，其通常導致立即釋放的片劑組合物帽化(capping)或破裂。因此，由合適的組合物和初級包裝這兩者防止儲存過程中水分吸收通常是必要的。

制造根據本發明的組合物出人意料地比以前的包含具有蠟質稠度(waxy?consistency)的疏水、水不溶性化合物的組合物顯示更好的流動性。例如，根據本發明的組合物不呈現極端的漏斗狀流動。

本發明的第一個方面提供一種組合物，所述組合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蠟質稠度的疏水、水不溶性化合物)，超級崩解劑和阿托伐他汀(atorvastatin)。

本發明的第二個方面提供一種組合物，所述組合物包含2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯酯(具有蠟質稠度的疏水、水不溶性化合物)，超級崩解劑，阿托伐他汀和松密度低于800g/L的至少兩種稀釋劑。

本發明還提供一種治療或預防哺乳動物心血管疾病的方法，所述方法通過向需要此種治療的哺乳動物施用治療有效量的由本發明提供的組合物來進行治療或預防。

本發明進一步提供一種組合物，所述組合物用于治療或預防心血管疾病。用于治療或預防心血管疾病的根據本發明的組合物也是本發明的一部分。

基于吸濕性基質的組合物可用于化學穩定具有蠟質稠度的疏水和水解敏感的化合物，比如2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯酯，和穩定包含所述組合物的片劑的物理性質。

附圖簡述：

圖1是根據實施例1生產的片劑所有X射線切片的3D重構。

圖2是根據安慰劑實施例A的片劑的所有X射線切片的3D重構。

圖3說明2-甲基硫代丙酸S-2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]氨基)苯酯晶形，也稱為形式A的X射線粉末衍射圖樣。

圖4是根據本發明的組合物的示意圖，其包含含有達塞曲匹(dalcetrapib)的核心(A)，分離層(B)，包含阿托伐他汀的活性包衣(C)和密封包衣或膜包衣(D)。

圖5根據本發明的組合物的示意圖，其包含含有達塞曲匹的一層(A)，包含阿托伐他汀的另一層(B)和密封包衣或膜包衣(C)。

除非另有說明，在說明書和權利要求中使用的以下術語具有下文給出的含義：

術語“松密度”指松散的，未壓實的物質的密度測量值，其中物質的體積包括顆粒之間截留的空氣。根據歐洲藥典在量筒中測量松密度。

術語“稀釋劑”指充實片劑或膠囊的尺寸，使其可用于生產和方便消費者使用的賦形劑。合適的稀釋劑包括例如藥學可接受的填充劑，比如微晶纖維素(例如)，微粉交聯聚維酮，纖維素粉末，噴霧干燥的乳糖，無水乳糖，一水合乳糖，磷酸氫二鈣，糖，糖醇，玉米淀粉，淀粉，預膠化淀粉，膠體二氧化硅，多糖，和它們的混合物。

術語“疏水的”意為不溶于水，不容易吸收水分或受水的不利影響；與水不相容或對其無親和力。換句話說，疏水藥物或化合物將不自發分散于水中。具體而言，疏水意為logP＞3。logP是測量的或在無實驗數據的情況下根據由Moriguchi開發的模型計算為clogP(S.Moriguchi，S.Hirono，I.Nakagome，H.Hirano，(1994).″Comparison?of?reliability?of?log?P?values?for?drugs?calculated?by?several?methods″Chem?Pharm?Bull?1994，42：976-978)。