[發明專利]內酰胺的合成

在審

• 申請號: 201380021651.2
• 申請日: 2013-04-24
• 公開（公告）號: CN104302620A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 弗朗西斯·澤維爾·塔瓦雷斯
• 申請（專利權）人: 弗朗西斯·澤維爾·塔瓦雷斯
• 主分類號: C07D205/08
• 分類號: C07D205/08;C07D487/14;A61K31/397;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 徐達

與相關申請的交叉引用

本申請涉及和要求2012年4月26日提交的同時未決的美國臨時申請No.61/638,491的益處，通過援引出于全部意圖將其全部并入本文。

發明領域

本發明涉及合成內酰胺化合物的方法，比如用于藥物。

發明背景

存在許多合成內酰胺的途徑。例如，合成內酰胺的經典途徑牽涉將胺環化至酯上，如該專利Roche情況中舉例說明的，或者N-烷基化再隨后酰化至酰鹵上(Raghavan?et?al.J?Org?Chem.20063月3；71(5):2151)，衍生自α-氨基酸的α-重氮基-α-(苯基磺酰基)乙酰胺的銠催化分子內C-H插入(Yoon?et?al.,J.Org?Chem.,2002,67(18)6582)，合成β-內酰胺的[2+2]環加成反應(Bari?S.S.et?al,Top?Heterocycl?Chem(2010)22:49；Kidwai?M.et?al.Current?Medicinal?Chemistry?6(3)1999,195)。鈀催化的內酰胺形成(Honda?T.et?al.Org?Lett.，2001，3(4)631)。這些途徑中的大多數基于酰化途徑，其中需要胺足夠親核以進行轉化。

發明概要

本方法發明涉及合成式(a)的內酰胺環

其中G代表完成所述環的1-5個原子其中，從左向右讀G代表：對于4元環的-C-和對于5元環的-C-C-、-C-O-、-O-C-、-N-C-、-C-N-和對于6、7和8元環的相似安排的C、O、N，其中任何開放的化合價是H或有機部分比如烷基或其中開放的化合價代表鍵合至化合價所允許的相鄰原子或相同原子的環比如螺環，其包括下述步驟

(i)用酸和脫水劑處理式(b)羧酸

其中LG是離去基團比如tBoc，從而所加入的強酸的量使得所希望的轉化發生而不在環化之前失去離去基團(LG)，和

(ii)回收內酰胺(a)。

最終產物內酰胺或其藥學上可接受的鹽可以用作CDK抑制劑，用于治療由CDK介導的疾病和障礙比如癌。

發明詳述

本發明反應牽涉形成環狀部分，其定義4-8元取代的或未經取代的環比如β-內酰胺、吡咯烷酮、哌啶酮，僅舉數例。式(a)的內酰胺可以是取代的或未經取代的5-8元環系統，其含有雜原子比如噁唑烷酮、噻唑烷、噁嗪烷酮、噻嗪烷酮、氧雜氮雜環庚烷酮、硫雜氮雜環庚烷酮，僅舉數例。除使用三氟乙酸酐之外，還能使用其它強酸酐。例如，三溴乙酸酐，三氯乙酸酐或混合酸酐。在這些情況中，可能需要除去LG的額外步驟。通常，本發明的大多數反應在環境溫度比如約0-100℃或約10-50℃進行，和牽涉使用非極性溶劑比如二氯甲烷、甲苯、苯、二氯乙烷或極性非質子溶劑比如四氫呋喃、二噁烷或乙腈。脫水劑可以是基于碳二亞胺的試劑比如DCC和EDC，基于銨的試劑比如HBTU、TBTU、HATU、HTCU，基于鏻的試劑比如BOP、PyBOP、PyAOP、PyBroP，基于脲鎓的試劑比如TSTU、TOTU、TPTU或其它試劑比如DEPBT、CDI或T3P。LG還可以是烷基氨基甲酸鹽/酯，包括環狀和支化鏈的烷基，芳基氨基甲酸鹽/酯，或雜芳基氨基甲酸鹽/酯，或烷基酰胺，芳基酰胺或雜芳基酰胺(包括取代的芳基或雜芳基(heteros))。可能需要從環化的內酰胺除去LG的額外步驟。

作為本發明的一部分，提供式(I)、(II)和(III)化合物中間體的合成：

其中：

Z是-(CH₂)_x-，其中x是1、2、3或4或Z是-O-(CH₂)_z-，其中z是2、3或4；

各X獨立地是CH或N；

各X'獨立地是CH或N：

X是CH₂、S或NH；

R和R⁸各自獨立地是H、C₁-C₃烷基或鹵代烷基；

各R¹獨立地是芳基、烷基、環烷基或鹵代烷基，其中所述烷基、環烷基和鹵代烷基各自任選地包括替代鏈中碳的O或N雜原子和在相鄰環原子或在相同環原子上的兩個R¹基團與它們連接至的一個或多個環原子一起任選形成3-8元循環；

y是0、1、2、3或4；