[發明專利]2-(3,4-二氟苯基)環丙甲酸的合成

有效

• 申請號: 201380020622.4
• 申請日: 2013-02-20
• 公開（公告）號: CN104411676A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: D·施特克;B·祖潘契奇
• 申請（專利權）人: 力奇制藥公司
• 主分類號: C07C67/327
• 分類號: C07C67/327;C07C45/68;C07C51/08;C07C51/083;C07C51/41;C07C67/08;C07C67/31;C07C69/732;C07C69/74;C07C253/14;C07C253/30;C07C255/16;C07C255/3
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及適于合成三唑并嘧啶化合物的特定中間體的合成。

一種重要的三唑并嘧啶化合物是替格瑞洛(ticagrelor)(TCG；3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基]氨基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)-(1S,2S,3R,5S)-1,2-環戊二醇)，其具有以下結構式：

替格瑞洛通過作為P2Y12受體拮抗劑而顯示出藥用活性，并且因此表明可用于治療或預防血栓形成事件，例如中風、心臟病發作、急性冠脈綜合征或ST抬高的心肌感染、其他冠狀動脈疾病和動脈血栓形成，以及其他與血小板聚集相關的疾病(WO?00/34283)。

替格瑞洛(TCG)的合成是有需求的。存在5至6種已知的合成變體，其描述于基礎專利申請WO?00/34283中，專利申請WO?01/92263中的一種改進變體以及專利申請WO?10/030224中的另一改進變體分別來自最初研究者阿斯利康，而兩種公開于Auspex?Pharmaceuticals的“氘代”專利申請WO?11/017108中。此外，科學雜志(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018)中公開了一種合成途徑。

替格瑞洛分子由三個主要部分組成，一個必要部分是環丙基部分。所有上述的合成方法均利用式VIII的中間體CPA(反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環丙胺)作為關鍵中間體之一。

在文獻中存在多種已知的制備中間體CPA的合成途徑。

根據WO?01/92200和WO?01/92263(流程1)，CPA如流程7所示那樣制備。3,4-二氟苯甲醛與丙二酸在吡啶和哌啶的存在下反應，產生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸，在甲苯和吡啶的存在下應用亞硫酰氯將其轉化為(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酰氯。在吡啶存在下向所得到的化合物中添加L-薄荷醇的甲苯溶液，產生(E)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙烯酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯，其與DMSO中的二甲氧化锍亞甲基葉立德(dimethylsulfoxonium?methylide)、碘化鈉和NaOH轉化為反式-2-(3,4-二氟苯基)環丙甲酸(1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己酯。后者隨后被水解為反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙甲酸，其隨后再用亞硫酰氯轉化為反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙碳酰氯。在最后兩個步驟中，首先通過添加疊氮化鈉和溴化叔丁基銨使得到的碳酰氯轉化為相應的疊氮化物，其最后被轉化為CPA。

流程1：WO?01/92200和WO?01/92263中描述的CPA的合成

流程1中描述的八步驟合成非常長，使用了有毒化合物如疊氮化鈉和吡啶，并且是不經濟的，因為使用了例如碘化三甲基氧化锍的昂貴試劑。此外，該反應的總產率很低。

另一制備CPA的方法描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018。反式-(1R,2S)-苯基環丙胺的合成開始于用Oppolzer’s?sultam衍生化取代的肉桂酸A，得到B。重結晶后，非對映選擇性環丙烷化提供了高手性純的環丙酰胺C，其很容易地被皂化為酸D。四步驟Curtius重排得到CPA。

流程2：Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,6013–6018中描述的CPA合成

流程2中所示的這一8步驟長合成法涉及使用危險和爆炸性材料，如氫化鈉、重氮甲烷和疊氮化鈉。此外，還使用了非常昂貴的手性sultamam和乙酸鈀。此外，這一長方法涉及柱色譜法純化，從大規模工業應用的角度，這一般而言是不適宜的。

根據WO?08/018822和WO?08/018823，CPA如流程3所示那樣制備。第一個步驟涉及在三氯化鋁的存在下使1,2-二氟苯與氯乙酰氯反應，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮。然后通過使用手性唑硼烷催化劑和硼烷二甲硫醚復合物還原后者的酮基，得到2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇，其然后在氫化鈉的存在下在甲苯中與磷酸乙酸三乙酯反應，得到反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)環丙基甲酸酯。在最后兩個步驟中，首先通過甲酸甲酯在氨的存在下使酯化合物轉化為酰胺，然后使所述酰胺與氫氧化鈉和次氯酸鈉反應，得到CPA。