[發明專利]2-(3,4-二氟苯基)環丙甲酸的合成

有效

• 申請號: 201380020622.4
• 申請日: 2013-02-20
• 公開（公告）號: CN104411676A
• 公開（公告）日: 2015-03-11
• 發明（設計）人: D·施特克;B·祖潘契奇
• 申請（專利權）人: 力奇制藥公司
• 主分類號: C07C67/327
• 分類號: C07C67/327;C07C45/68;C07C51/08;C07C51/083;C07C51/41;C07C67/08;C07C67/31;C07C69/732;C07C69/74;C07C253/14;C07C253/30;C07C255/16;C07C255/3
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 楊春剛;黃革生

1.制備式VI化合物的方法

其中R是能夠轉化為羧基的基團，其選自CN、三鹵甲基和COOR₁，其中R₁是直鏈或支鏈C₁-C₆烷基，

所述方法包括以下步驟：

(i)提供式V化合物：

其中R是能夠轉化為羧基的基團，其選自CN、三鹵甲基和COOR₁，

其中R₁是直鏈或支鏈C₁-C₆烷基，

(ii)將式V化合物的羥基轉化為選自以下的基團：未取代或取代的烷磺酰基氧基和未取代或取代的芳烴磺?；趸?，以及

(iii)在堿的存在下通過環化轉化所得到的化合物，提供式VI化合物。

2.根據權利要求1的方法，其中R選自COOMe、COOiPr和CN。

3.根據權利要求1的方法，其中在步驟(ii)中，所述羥基被轉化為選自以下的基團：甲烷磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基和對甲苯磺酰氧基。

4.根據權利要求1的方法，其中在步驟(iii)中，所述堿是堿金屬醇鹽，或選自二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、苯基鋰和氫化鈉。

5.根據權利要求4的方法，其中所述堿金屬醇鹽選自叔丁醇鉀、叔戊醇鉀和叔丁醇鈉。

6.根據權利要求1的方法，其中通過包括以下步驟來制備式V化合物：

(i)提供式IV化合物

其中R定義如上，以及

(ii)還原式IV化合物的酮基，產生式V化合物。

7.根據權利要求6的方法，其中通過包括以下步驟來制備式IV化合物：

(i)提供式I化合物

(ii)使式I化合物與式IIa或IIb化合物反應，

其中R₂和R₃獨立地選自羥基、Cl、Br和I，

分別產生式IIIa或IIIb化合物

以及

(iii)將式IIIa或IIIb化合物轉化為式IV化合物。

8.根據權利要求1的方法，其中式VI化合物被進一步轉化為式VII化合物或其鹽

9.根據權利要求8的方法，其中式VII化合物或其鹽被進一步轉化為式VIII化合物或其鹽

10.以下式Va或Vb的化合物

11.以下式VIb的化合物

12.權利要求10或11中所定義的化合物及其立體化學異構形式在制備替格瑞洛中的用途。