[發(fā)明專利]制造萘啶衍生物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380019761.5
• 申請日: 2013-04-26
• 公開（公告）號: CN104220439A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 斯蒂芬·阿貝勒;漢斯·梅爾;岡澤爾·施密特;海因·斯坦納
• 申請（專利權(quán)）人: ?？铺厝R茵藥品有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4375
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 李獻忠

本發(fā)明涉及一種制造某些已知萘啶衍生物的新穎方法，該萘啶衍生物為適用于制備抗生素化合物的中間物，亦即，對應(yīng)式I-3化合物

其中X為Br或Cl。

其中X為Br的式I-3化合物(后文中稱為“式I-3a化合物”)已揭示于WO?2004/058144(實施例53，中間物53(g))中。該化合物可尤其用于制備抗生素化合物，諸如揭示于WO?2004/058144、WO?2006/81178、WO2006/81179、WO?2006/81182、WO?2006/81264、WO?2006/81289或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495中。還已知其中X為Cl的式I-3化合物(后文中稱為“式I-3b化合物”)在制備抗生素化合物(參見WO?2006/125974，中間物47的制法)中為合成中間物。

式I-3化合物可用于獲得其他適用于制備抗生素化合物的中間物，諸如式I-4化合物

其中R為H或甲基(參見WO?2008/009700或WO?2010/067332)。

然而，用于制備式I-3化合物的已知方法并非最適用于大規(guī)模制造，尤其因為合成途徑涉及相當多的步驟、和/或使用昂貴試劑或反應(yīng)條件、和/或中等產(chǎn)率(參見：例如，WO?2004/058144或T.J.Miles等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2011)，21,7489-7495)。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種可獲得式I-3化合物的出人意料的短時、有效且選擇性制造途徑，該途徑仰賴于使用氟氣(F₂)使式I-1化合物

直接且選擇性地轉(zhuǎn)化為式I-2化合物

可接著利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將式I-2化合物轉(zhuǎn)化為所期望的式I-3化合物。

的前尚未描述以元素氟氣(F₂)鄰位-氟化4-羥基吡啶。

已揭示若干方法用于親電鄰位氟化苯酚衍生物。該等方法仰賴于例如：

·使用硫酸氟氧化銫(S.Stavber與M.Zupan，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.(1981),4,148)；

·使用三氟甲磺酸N-氟三甲基吡啶鎓(T.Umemoto等人，Tetrahedron?Lett.(1986),27,4465-4468)；

·使用三氟甲磺酸1-氟-3,5-二氯吡啶鎓(T.Umemoto等人，J.Am.Chem.Soc.(1990),112,8563-8575)；或

·使用元素氟氣(S.Misaki，J.Fluorine?Chemistry(1981),17,159-172；或S.Misaki，J.Fluorine?Chemistry(1982),21,191-199；R.Chirakal等人，J.Fluorine?Chemistry(1987),37,267-278)。

亦尚未嘗試使用元素氟氣來氟化吡啶或喹啉衍生物，然而已知可制得區(qū)域異構(gòu)體的混合物(M.Van?der?Puy，Tetrahedron?Lett.(1987),28,255-258；R.D.Chambers等人，J.Chem.Soc.,Perkin?Trans.1(1999),803-810；R.D.Chambers等人，J.Fluorine?Chemistry(2002),117,99-101)。

盡管已出人意料地發(fā)現(xiàn)在特定條件下使式I-1化合物與氟氣反應(yīng)選擇性地獲得式I-2化合物，且產(chǎn)率極佳，然在利用先前技術(shù)就某些喹啉衍生物而言，由R.D.Chambers等人在J.Fluorine?Chemistry(2002),117,99-101中描述的條件(于0至5℃的溫度下在濃硫酸中與氟氣反應(yīng))時，式I-1化合物與氟氣反應(yīng)無法進行。此意外發(fā)現(xiàn)為獲得有用的式I-3化合物開辟一簡易的制備途徑。

下文呈現(xiàn)本發(fā)明的不同實施例：

1)本發(fā)明首先涉及一種制造式I-2化合物的方法，

該方法包括于20至100℃的溫度下在硫酸存在下，使式I-1化合物

與氟氣反應(yīng)。

2)優(yōu)選地，實施例1)的方法的該反應(yīng)將在40至95℃的溫度下進行。

3)更佳地，實施例1)的方法的該反應(yīng)將在65至90℃的溫度(并且尤其是在約80℃的溫度)下進行。