[發明專利]人源化的嵌合抗因子Bb抗體及其用途

有效

• 申請號: 201380018990.5
• 申請日: 2013-04-02
• 公開（公告）號: CN104220454B
• 公開（公告）日: 2018-09-07
• 發明（設計）人: R·班薩爾
• 申請（專利權）人: 諾沃姆德治療公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;C07K16/42;A61K39/395;A61P29/00;A61P37/00
• 代理公司: 余姚德盛專利代理事務所(普通合伙) 33239
• 代理人: 鄭洪成

本發明提供了一種在受試對象中抑制由Bb抑制劑介導的補體激活的方法，該方法向所述的受試對象給藥Bb抑制劑，從而抑制Bb與因子B和備解素的結合，抑制C3的切割，抑制嗜中性粒細胞、單核細胞、血小板和內皮細胞的激活，或者抑制C3a、C5a和Mac的形成中的至少一種。

相關申請

本申請要求2012年4月3日提交的美國臨時申請No.61/619,858的優先權，該申請的主題內容以引用方式全文并入本文。

技術領域

本發明涉及效應器功能和免疫源性降低的、人源化嵌合抗體及其抗原結合片段。本申請進一步涉及因子B的抗體用于抑制C3bBb或PC3bBb復合物的活性的用途，這將進一步抑制因子B在C3/C5轉化酶中的蛋白水解活性。本發明的人源化嵌合單克隆抗體選擇性地阻斷因子Bb與PC3bB復合物的結合，而不會抑制經典途徑的激活。這些抗體不會抑制C3b與因子Bb的相互作用，因此具有獨特的功能。此類抗體為疾病指征(其中補體旁路途徑起致病作用)的有用療法。

背景技術

補體系統是通過3條不同的途徑激活的：經典途徑、凝集素途徑和補體旁路途徑(AP)。經典途徑是通過抗原-抗體復合物激活的。凝集素途徑是經典途徑的改變，旁路途徑是通過外來物質、人工表面、死亡組織、細菌、死亡酵母細胞來激活的。

經典途徑的激活產生C3a、C4a、C5a和C5b-9分子，它們響應于宿主防御而激活多種細胞。在致病條件下，作為旁路途徑的激活結果，形成過敏毒素C3a、C5a，它們激活細胞和還被稱為膜攻擊復合物(MAC)C5b-9分子(其破壞組織)。總體而言，這些分子通過細胞激活而介導炎癥并釋放炎癥介質。除了C5b-9作為細胞溶解性孔隙形成復合物的作用，強有力的證據表明亞溶解MAC的沉積在炎癥中可以起到重要的作用。

經典的補體途徑對于宿主防御對抗病原體是重要的。補體旁路途徑在病理學炎癥中被激活。發現C3a、C5a和C5b-9水平的升高與多種急性和慢性疾病狀況有關。因此，抑制疾病誘導的AP激活在疾病中(其中補體激活在疾病病理學中起作用)對于臨床益處而言是重要的。

補體系統除了在免疫防御中的基本作用以外，其在許多臨床狀況中會促使組織損傷。補體生物化學級聯中所包括的活性對宿主組織呈現潛在的威脅。實例包括不加選擇地釋放可能導致宿主細胞溶解的破壞性的酶。因此，迫切需要研發防止這些不利作用的治療有效性的補體抑制劑。

在其中AP激活有助于疾病病理學的疾病狀況下，在血清、血漿、血液或代表了疾病的其他體液中發現C3a、C5a和C5b-9的水平升高。這些分子的每一種分子通過不同機制的生產和抑制對于疾病都是重要的。用于抑制PC3bBb復合物形成的一種可能的機制是通過使用抗Bb抗體。因此，通過耗盡Bb、中和Bb或使Bb失活來阻斷/抑制或阻止AP激活仍為重要的治療策略。

本發明涉及研發得到的人源化的嵌合抗體序列，該抗體序列是新型的，并且提供與因子Bb的靶向結合。此類人源化的/嵌合抗體與因子Bb的結合會阻止轉化酶的激活。此外，此類抗體還通過與PC3bB復合物的因子B上的因子D切割位點結合而阻止PC3bB轉化為PC3bBb。這些抗體不能抑制備解素與C3b的結合。與Bb結合、阻止PC3bBb激活并且阻止新的C3轉化酶形成的抗因子Bb劑包括但不限于單克隆和多克隆的抗體，嵌合的、人源化的、全人類、及納米抗體，全長的及它們的片段，包括IgG、Fab、Fab'、F(ab’)2和IgGs。本發明的抗體可以抑制C3a、C5a和C5b-9的形成，這些因子會驅使發炎，還會放大AP激活過程。

此外，適體、小分子和SiRNA還可以中和與PC3bB復合物結合的Bb，并阻止AP誘導生產的C3a、C5a和C5b-9的生產。結果，細胞激活、炎癥和炎癥介質的釋放也都被阻止。由于AP激活與多種急性和慢性人類疾病關聯，所以使用抗Bb劑進行阻斷還將阻斷炎癥的過程，這可以為使用抗Bb單克隆抗體治療的哺乳動物提供臨床益處。