[發明專利]注射劑用組合物

在審

• 申請號: 201380018749.2
• 申請日: 2013-04-05
• 公開（公告）號: CN104203252A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: 神田泰壽;金子桂;福井伸治
• 申請（專利權）人: 日本邁科洛生物制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K9/08;A61K47/26;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 高旭軼;孟慧嵐

技術領域

本發明涉及蒽環（anthracycline）系制癌劑的注射劑用組合物，更具體而言，涉及用于提供改善了作為該制癌劑的吡柔比星的溶解性的注射劑的組合物。

背景技術

目前正在銷售的吡柔比星制劑（賦形劑：乳糖）是蒽環系制癌劑的注射劑，相對于生理鹽水的溶解性不好。因此，將其溶解在注射用蒸餾水中后進行了給藥，但與生理鹽水相比，存在疼痛、對膀胱的刺激強這樣的不利的方面。為了改善該不利的方面，嘗試了進行提高在生理鹽水中的溶解性的努力（參照專利文獻1、專利文獻2）。具體而言，前者提出了：為了改善制劑的溶解性，在制劑的制造時，向活性藥劑的鹽的水溶液中添加水溶性有機溶劑，然后進行冷凍干燥；后者提出了使用被認為不存在與蒽環系抗惡性腫瘤抗生素的配合禁忌的煙酰胺、異煙酰胺或龍膽酰胺作為增溶劑。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本專利第2915252號公報

專利文獻2：日本專利第4456177號公報。

發明內容

發明所要解決的課題

根據現有技術，改善含有蒽環系抗惡性腫瘤抗生素的注射劑的溶解性這樣的規定的目的已經達成。然而，根據專利文獻2，說明了專利文獻1（相當于日本特開平7－76515號）中記載的發明由于操作的問題因而處于未能實施的狀態。另一方面，專利文獻2的發明中，雖然不存在與蒽環系抗惡性腫瘤抗生素的配合禁忌，但使用均具有一定的生理活性的化合物作為增溶劑。假如能在不使用這樣的化合物的情況下實現所期望的目的，就再好不過了。因此，本發明的目的在于提供一種注射劑，其中，在含有蒽環系制癌劑中尤其是相對于生理鹽水的溶解性差的吡柔比星的注射劑中，不使用特定的顯示生理活性的化合物，提高了吡柔比星的溶解性。

用于解決課題的手段

本發明人等現在在這里發現了，相對于吡柔比星鹽酸鹽以一定比例以上配合本技術領域中通常多作為賦形劑使用的麥芽糖或白糖時，這樣制備的組合物在生理鹽水中的溶解性驟然提高。關于麥芽糖或白糖，在專利文獻1及2中，就連作為賦形劑的使用也均沒有公開或暗示，因此，上述見識是在意料之外的。

因此，作為解決上述課題的手段，提供了一種注射劑用組合物，所述注射劑用組合物是含有作為活性藥劑的吡柔比星及添加劑的注射劑用組合物，作為活性藥劑的吡柔比星是吡柔比星鹽酸鹽，添加劑是選自麥芽糖及白糖中的任意1種或2種，該組合物的特征在于，滿足以下的a）~c）任一條件。　

a）吡柔比星鹽酸鹽與麥芽糖的重量比為1：至少22。　

b）吡柔比星鹽酸鹽與白糖的重量比為1：至少22。　

c）吡柔比星鹽酸鹽與白糖和麥芽糖的合計的重量比為1：至少22。

這樣的組合物在25℃下在30秒以內溶解在生理鹽水中，并且冷凍干燥品的貯存穩定性與含有乳糖作為賦形劑的目前正在臨床使用的吡柔比星的注射劑用冷凍干燥品相比毫不遜色。

發明的詳細記述

以下，詳細說明本發明。

對于注射劑用組合物中所說的注射劑而言，只要是可注入到患者的體內的制劑即可，不受其給藥途徑、給藥部位、給藥方式等的任何限制，但特別考慮向靜脈內、動脈內、膀胱內給藥的制劑。

對于組合物而言，以本技術領域中常用的含義來使用，是指2種以上的物質的混合物。因此，組合物中，除了上述的活性藥劑和添加劑之外，只要是按照本發明的目的，則還可包含本技術領域中常用的其他賦形劑、緩沖劑或pH調節劑、滲透壓調節劑、防腐劑、抗氧化劑等。

吡柔比星或吡柔比星鹽酸鹽可通過日本特開昭54－30146號公報、日本特開昭60－16998號公報、日本特開昭62－116591號公報或日本特開平1－19091號公報中記載的方法制備。

作為本發明中的必需成分的吡柔比星鹽酸鹽的疏水性高，因此，當想要將以往的使用乳糖作為添加劑或賦形劑而制備的制劑溶解在生理鹽水中時，即使使用大量的乳糖，也常常有原藥發生溶解不良的情況。然而，雖然不受理論的限制，但可以理解為，若使用例如麥芽糖作為賦形劑，則通過麥芽糖消除了原藥的疏水性，因此，例如相對于1份原藥添加22份以上的麥芽糖時，溶解性發生戲劇性的變化，原藥變得即使在生理鹽水中也能順利地溶解。另外，白糖也顯示了與麥芽糖同樣的行為。因此，只要以上述的重量比包含吡柔比星鹽酸鹽和作為添加劑的麥芽糖或白糖即可，理論上添加劑的含量沒有上限。但是，考慮到這樣的組合物通常以冷凍干燥的形態被提供，為了發揮以下的1）及2）的效果，優選使得添加劑的濃度不大于135mg/mL。