[發明專利]方法和設備

在審

• 申請號: 201380016626.5
• 申請日: 2013-03-28
• 公開（公告）號: CN104203385A
• 公開（公告）日: 2014-12-10
• 發明（設計）人: M.格林
• 申請（專利權）人: 維克多瑞有限公司
• 主分類號: B01F11/02
• 分類號: B01F11/02;A61K9/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉蕾

發明領域

本發明大體上涉及混合領域，尤其是用于混合粉末的聲混合器(acoustic?mixer)。該設備特別適合于有效混合要被用于陶瓷、推進劑、化學品、食物及飲料或化妝品工業中的粉末。更具體而言。本發明涉及藥物領域，尤其是吸入領域。

背景技術

吸入代表一種非常有吸引力的、迅速的和患者友好的遞送全身作用性藥物以及設計為局部作用于其自身肺部的藥物的途徑。特別理想和有利的是開發以可預期和可再現方式將藥物遞送到肺部的技術。

使吸入成為可用的藥物遞送途徑的關鍵特征為：迅速的啟動速度；患者對于非侵入性全身途徑的改進的接受度和依從度；副作用的減少；產品保存期的延長；改進的遞送連貫性；對于新型治療的采用，包括更大劑量、更高效率和靶向精確性；以及將局部施用的藥物直接靶向作用部位，諸如那些用于肺部疾病者。

然而，成功的干粉及干粉吸入器(DPI)或者加壓定量吸入器(pMDI)產品背后的技術對于希望在該施用途徑上獲得成功和開發巨大的產品機會的那些人來說仍存在顯著的技術障礙。任何合適的配方必須具有以下性質：允許粉末的生產和定量，提供可靠和可預期的再懸浮和流體化，以及避免粉末在分配設備中的過長停留。一種獲得再懸浮和流體化的路徑涉及要被用在DPI或pMDI中的制劑的混合或摻合。

粉末的混合或摻合涉及攪拌以產生或非均質或均質顆粒的分布從而形成最終制劑。混合工藝用于嘗試實現顆粒(諸如在載體顆粒上的藥物顆粒)的均勻分布。

傳統上，混合可以多種方式實現。首先，通過被浸泡在流體混合物中的安裝在轉軸上的葉輪。其次，通過將流體混合物在容器器皿中翻轉，或者最后通過振蕩流體混合物。混合可為連續或間歇性的。

諸如轉鼓和管式摻合器的裝置在工業中廣泛應用，經常在長時間摻合之后實現摻合均勻度。不幸的是，會容易發生這些摻合物的離析，尤其是在后續的摻合物處理或轉移期間。離析的副作用可包括：不均勻的粒徑或藥物分布，降低的可流動性，降低的性能以及摻合物顏色、味道或外觀的改變。當顆粒因其尺寸、形狀或密度的區別分離時，離析(segreration)是特別普遍的。對傳統摻合程序、尤其是葉輪摻合方法的另一項批評是大部分摻合物流失到內表面上。這對于包含貴重藥物的摻合物來說是特別大的缺點。傳統的葉輪處理器也被認為在摻合物內部產生熱量，這可能會對摻合物特性產生負面影響。

與葉輪摻合方法相反，常規的振動混合器不包含產生均勻摻合物的移動部件。振動機器多年來已知被用于大量不同應用，包括混凝土混合物和粉末的篩分和壓坯，泥土和瀝青的填實，模具的理緒(shaking-out)，以及粉末的澆注、粉碎、研磨和混合。這樣的機器還在多種領域中找到應用，包括建筑工業、建筑材料生產、原材料加工、采礦、冶金、機械工程、鑄造相關應用、陶瓷和粉末的生產、食品工業、藥物和化學品。

縱觀上面提到的所有工藝，幅度和頻率都是重要參數。應理解，有些時候應避免在混合器的自然共振頻率下混合摻合物以避免相關的機械磨損。

配制者所經歷的主要問題是均勻混合物通常需要時間來產生。這使得其通常與諸如混合均勻度差和結構部件的不理想發熱的問題相關。由于在處理時配制可改變摻合物分散體特性從而產生不想要的批次間可變性，配制者面臨著脆弱的平衡。相反，處理不足(under-processing)可能會導致API“熱點(hotspot)”的產生，其可能不會被常規的摻合物均勻度測試檢測到。這在吸入領域中進一步復雜化，其中不僅均勻摻合物是合適制劑的前提，而且活性物與載體的分離必須在特定時間發生以便為患者遞送治療劑量。均勻摻合物可使用常規機器實現，但這通常涉及使用高轉速的高能摻合和混合方法，所述高轉速會為粉末賦予不理想的效果，諸如，例如，熱、靜電或顆粒的不理想研磨。

總之，背景技術沒有教導生產適合用于吸入的制劑的合適系統。所需要的是以如下方式均勻混合顆粒的快速方法：其可發生變化同時仍保持藥物制劑內易碎藥物和賦形劑材料的物理結構。

發明內容

考慮到上面概述的問題，本申請教導了共振聲混合器(resonant?acoustic?mixer)用于混合粉末的應用，其具有有利的摻合均勻度和氣溶膠性能。