[發(fā)明專利]用于抗腫瘤試劑施用的方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201380015189.5
• 申請(qǐng)日: 2013-03-15
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104203232A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: K.格倫;B.希金斯;G.尼科爾斯;K.E.帕克曼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/40
• 分類號(hào): A61K31/40;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 張文輝

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在癌癥治療中經(jīng)改進(jìn)的、施用4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(即，本申請(qǐng)的化合物A)的方法。更具體而言，本發(fā)明涉及改進(jìn)的施用化合物A的方法，其提供了具有可接受的毒性水平的、所需的抗腫瘤效果。本發(fā)明的方法的特征在于，以較低的頻率施用含相對(duì)高濃度的化合物A的劑量。預(yù)計(jì)這一治療方案更安全，并且與以較高的頻率施用含相對(duì)低濃度的劑量、或在間斷的期間(intermittent?periods)施用更大劑量相比，具有相同甚或更高的效力。

本發(fā)明還涉及藥品，其包含作為活性成分的化合物A，其特征在于根據(jù)上述經(jīng)改進(jìn)的方案(protocol)施用所述的化合物A。

發(fā)明背景

化合物A是口服施用的吡咯烷，其抑制MDM2與p53的結(jié)合，由此用于治療癌癥。其具有下述的化學(xué)結(jié)構(gòu)：

分子量＝616.4973

分子式＝C31H29Cl2F2N3O4

最近，化合物A進(jìn)入實(shí)體腫瘤治療的I期臨床試驗(yàn)。參見(jiàn)ClinicalTrials.gov,identifier?NCT01462175。該化合物在US?Pub?2010/0152190?A1中公開(kāi)。這一專利公開(kāi)內(nèi)容以必要的程度作為參考并入本申請(qǐng)?；衔顰及其制備方法還在WO2011/098398中公開(kāi)。

申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)化合物A在以特定的劑量、根據(jù)本申請(qǐng)所描述的特定醫(yī)療方案(protocol)施用時(shí)，非常有效并且耐受性極佳(best?tolerated)。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明涉及對(duì)患有癌癥，尤其是結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、或腎癌或骨肉瘤的患者進(jìn)行治療的方法，其包括在28天治療周期的第1-7天、或優(yōu)選第1-5天，以約800至約3000mg/天,或約1000至約2500mg/天,或約1250至約1800mg/天的劑量，將化合物A施用于患者，施用直至約7天，優(yōu)選直至約5天的施用期間(administration?period)，隨后是約21天至約23天，優(yōu)選直至約23天的恢復(fù)期(rest?period)。

本發(fā)明還涉及包含所述化合物A作為活性成分的藥物產(chǎn)品，其特征在于以上述的總量和劑量(amounts?and?dosages)施用所述的化合物A。

附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示抗腫瘤活性，以包括連續(xù)5天的劑量方案(dosing?schedules)在內(nèi)的多種不同的劑量方案，化合物A單藥治療下，平均腫瘤體積的經(jīng)時(shí)變化表示。

圖2顯示用化合物A以亦在圖1中反應(yīng)出的、不同劑量方案治療的小鼠的壽命延長(zhǎng)。

發(fā)明詳述

“腫瘤控制(Tumor?control)”指可測(cè)量的病變(lesions)的垂直直徑(perpendicular?diameters)與上次的測(cè)定值相比增加不超過(guò)25％。參見(jiàn)例如World?Health?Organization(WHO)Handbook?for?Reporting?Results?of?Cancer?Treatment,Geneva(1979)。通過(guò)已知的方法確定腫瘤控制或收縮(shrinkage)(也稱作消退(regression))。通過(guò)評(píng)估患者的癥狀，體檢，X-射線，MRI或CAT掃描，或者通過(guò)其他常用的評(píng)估方式。

在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含所述化合物A作為活性成分的藥物產(chǎn)品，其特征在于，在28天治療周期的第1-7天或優(yōu)選第1-5天，以約800至約3000mg/天,或約1000至約2500mg/天,或約1250至約1800mg/天的劑量施用化合物A，施用直至約7天，優(yōu)選直至約5天的施用期間，隨后是約21至約23天，優(yōu)選直至約23天的恢復(fù)期。本發(fā)明的周期包含在約14天至約28天之間的任意周期，優(yōu)選的周期過(guò)程是約28天。這一治療周期，在使腫瘤處于控制之下并且所述療法(regimen)臨床上可容許的條件下，重復(fù)進(jìn)行。所述治療周期可以，例如被重復(fù)直至12次。