[發明專利]作為抗寄生物劑的手性異噁唑啉氮雜環丁烷衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201380014566.3
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN104169276A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: D.比倫;S.D.W.格林伍德;T.L.斯圖克
• 申請（專利權）人: 佐蒂斯有限責任公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉海

發明領域

本發明涉及制備作為純對映體或富含單一對映體的異噁唑啉衍生物的方法、組合物及其使用方法。所關注的混合物顯示抗寄生物活性。

背景技術

需要改進的用于動物的抗寄生物劑，特別是需要殺昆蟲劑和殺螨蟲劑。此外，需要方便施用且包含一種或多種能用于有效治療外寄生物(諸如昆蟲(例如，蚤類、虱類和蠅類)和螨蟲(例如，螨類和蜱類))的這樣的抗寄生物劑的改進的局部和口服產品。這樣的產品將特別有用于動物的治療。

現在可用于動物的殺昆蟲和殺螨蟲治療的混合物不能總是顯示良好的活性、良好的作用速度或長有效期。大部分治療包含會產生嚴重后果的有害化合物，所述嚴重后果包括來自偶然攝食的神經毒性和致死。施用這些藥劑的人通常被建議限制其曝露。寵物項圈和標簽已被用于克服一些問題，但這些易于受到動物的咀嚼、攝食和隨后的毒理學影響。因此，現在的治療實現了不同程度的成功，這部分取決于毒性、施用方法和功效。進來，一些試劑因寄生物耐藥性實際上變得無效了。

異噁唑啉衍生物已在本領域中公開具有殺昆蟲和殺螨蟲活性。例如，WO2007/105814、WO2008/122375和WO2009/035004述及了某些亞烷基連接的酰胺。此外，WO2007/075459公開了被5-到6-元雜環取代的苯基異噁唑啉。制備異噁唑啉的手性方法已在WO2011/104089和WO2009/063910中報道。然而，這些引用文件中沒有一篇例示了制造苯基氮雜環丁烷取代的異噁唑啉的方法，現有技術也沒有指明這樣的化合物可用于對抗與伴侶動物、家畜或家禽相關的處于多個寄生物形態學生命周期階段的廣譜的寄生物物種。氟代氮雜環丁烷異噁唑啉在WO2012/017359中描述，然而未描述手性方法。

盡管已有有效的光譜抗寄生物劑，仍需要將克服始終存在的耐藥性發展威脅的更安全、方便、有效和環保的產品。

本發明克服了現有化合物的多種缺點中的一個或多個，或者改進了現有化合物的性質。特別是，本發明開發了一種顯示這樣的性質的作為單一對映體或顯著富含單一對映體的異噁唑啉取代的氮雜環丁烷化合物的制備方法。

發明內容

本發明提供了一種作為單一對映體(即，純品)或顯著富含對映體的式(1)的異噁唑啉、其立體異構體和其獸醫學上可接受的鹽的制備方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自獨立為氫、鹵素或C₁-C₆鹵代烷基；

R²是羥基或氟；

R³是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基、C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基雜芳基或C₀-C₆烷基雜環；

其中R³的C₁-C₆烷基或C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基部分可任選和獨立被至少一個選自以下的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₁-C₆鹵代烷基、-S(O)_nR^c、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b，且所述C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基部分還能被C₁-C₆烷基或羥基C₁-C₆烷基-取代；和