[發明專利]作為抗寄生物劑的手性異噁唑啉氮雜環丁烷衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201380014566.3
• 申請日: 2013-01-29
• 公開（公告）號: CN104169276A
• 公開（公告）日: 2014-11-26
• 發明（設計）人: D.比倫;S.D.W.格林伍德;T.L.斯圖克
• 申請（專利權）人: 佐蒂斯有限責任公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉海

1.具有式(1)的化合物、其立體異構體或其獸醫學可接受的鹽的制備方法：

其中

R^1a、R^1b和R^1c各自獨立為氫、鹵素或C₁-C₆鹵代烷基；

R²是羥基或氟；

R³是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基、C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基雜芳基或C₀-C₆烷基雜環；

其中R³的C₁-C₆烷基或C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基部分可任選和獨立被至少一個選自以下的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₁-C₆鹵代烷基、-S(O)_nR^c、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或-C(O)NR^aR^b，且所述C₀-C₆烷基C₃-C₆環烷基部分還能被C₁-C₆烷基或羥基C₁-C₆烷基-取代；和

其中R³的C₀-C₆烷基苯基、C₀-C₆烷基雜芳基或C₀-C₆烷基雜環部分還能被至少一個選自以下的取代基任選取代：氰基、鹵素、氧代、＝S,羥基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、-SH、-S(O)_nR和C₁-C₆鹵代烷氧基；

R是任選被至少一個鹵素取代基取代的C₁-C₆烷基或C₃-C₆環烷基；

R^a是氫、C₁-C₆烷基或C₀-C₃烷基C₃-C₆環烷基；其中所述烷基和烷基環烷基任選被氰基或至少一個鹵素取代基取代；

R^b是氫、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基雜芳基或C₀-C₃烷基雜環，當化學上可行時，其各自任選被至少一個選自以下的取代基取代：羥基、氰基、鹵素或-S(O)_nR；

R^c是C₁-C₆烷基、C₁-C₆鹵代烷基、C₁-C₆鹵代烷基C₃-C₆環烷基、C₀-C₃烷基C₃-C₆環烷基、C₀-C₃烷基苯基、C₀-C₃烷基雜芳基或C₀-C₃烷基雜環其各自任選被至少一個選自以下的取代基取代：氰基、鹵素、羥基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆鹵代烷氧基、C₁-C₆鹵代烷基、-S(O)_nR、-SH、-S(O)_nNR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-SC(O)R、-SCN或–C(O)NR^aR^b；

n是整數0、1或2；和

*表示手性中心；

所述方法包括，任選在溶劑中：

a)用格氏試劑或與烷基鋰的鹵素-金屬互換將1-溴-4-碘苯金屬化，并將經金屬化的物質與受保護的氮雜環丁酮在一步法或分步法中反應以提供受保護的3-(4-溴苯基)氮雜環丁-3-醇，其中PG是胺保護基團；

b)通過用氟化試劑處理將所得的受保護的羥基氮雜環丁烷氟化以提供受保護的氟代氮雜環丁烷；

c)將來自步驟a或b的溴苯基氮雜環丁烷與乙烯醚進行鈀催化的縮合以提供受保護的1-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)乙酮衍生物，其中R²是羥基或氟，且R⁴是C₁-C₆烷基；

d)將1-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)乙酮衍生物與取代的三氟苯乙酮縮合以提供1-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮類似物；

e)將羥胺與1-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)-4,4,4-三氟-3-苯基丁-2-烯-1-酮類似物加成并在奎寧基手性催化劑存在下環化以提供受保護的3-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑類似物，其中*表示手性中心；

f)去除氮雜環丁烷保護基團以提供3-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑類似物；和

g)將3-(4-(氮雜環丁-3-基)苯基)-5-苯基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫異噁唑類似物與酸或酰氯在標準酰胺形成條件下偶聯，