[發明專利]旋光純的β?氨基酸類活性藥物成分及其中間體的制備

有效

• 申請號: 201380013706.5
• 申請日: 2013-01-11
• 公開（公告）號: CN104159886B
• 公開（公告）日: 2017-05-24
• 發明（設計）人: G·斯塔夫伯;Z·查薩爾
• 申請（專利權）人: 力奇制藥公司
• 主分類號: C07C211/27
• 分類號: C07C211/27;C07C231/06;C07C239/20;C07F5/02;C07C227/34;C07C269/06;C07C303/40;C07C67/31
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所11247
• 代理人: 宋衛霞,黃革生

發明領域

本發明涉及旋光拆分的手性化合物β-氨基酸類活性藥物成分(API)的制備，更特別涉及β-氨基丁酰基取代的化合物，尤其是具有γ-鍵合的芳基的β-氨基丁酰基化合物的制備。本發明更特別涉及對映體富集的手性化合物的制備，該化合物用作制備抗糖尿病劑的中間體，所述抗糖尿病劑優選西他列汀。

發明背景

β-氨基酸在活性藥物成分(APIs)的制備中有意義。相關APIs中β-氨基酸部分通常是一個復雜的整體結構的一部分。當考慮到位于β-氨基丁酰基基團的β-位的手性中心并且通常希望獲得對映體純的化合物時，復雜性通常更為增加。

特別令人感興趣的一類攜有β-氨基酸結構部分的APIs為作為抗糖尿病劑的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑。DPP-4抑制劑是口服抗糖尿病劑，它們能夠通過新的作用機制降低血糖水平，在該機制中DPP-4抑制劑(“列汀類(gliptins)”)能夠抑制胰高血糖素樣肽(GLP)的失活，后者能夠刺激胰島素的分泌。列汀類可以單獨使用用于治療II型糖尿病，或者與其它口服抗高血糖藥組合使用，例如二甲雙胍或噻唑烷二酮類。

西他列汀(CAS登記號486460-32-6，IUPAC命名：(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氫[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺)為抗糖尿病劑，是DPP-IV的有效抑制劑。其結構如下：

然而，獲得需要的在β-氨基丁酰基取代的化合物并且特別是攜有γ-鍵合芳基的β-氨基丁酰基化合物的手性中心呈對映體純(enantiomerically pure)形式，仍然是持續的挑戰，特別是對于工業化生產而言。

這可以通過參考例如常規合成流程獲得充分地證明，所述流程旨在獲得代表性的化合物西他列汀或其中間體的對映體純形式。為此，為了獲得旋光純的西他列汀分子，目前已經提供了多種方法。通常，大多通過以下方式引入手性：采用過渡金屬催化劑(Rh、Ru)以及與之組合的手性配體(WO 03/004498；WO 09/064476；WO 04/085378；WO 05/097733；WO06/081151；Hansen K.B.等,Org.Process Res.Dev.2005,9,634-639；Hansen,K.B.等,J.Am.Chem.Soc.2009,131,8798-8804)，或者采用有機手性助劑如手性二氫吡嗪衍生物、手性環氧化物等引入手性(WO03/004498)。另一種方法描述于WO 2011/102640A2，其中將之前已經對映體富集的3-疊氮基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸與胺反應，獲得相應的羧酸-的胺鹽，最終獲得西他列汀，其具有高化合物純度和光學純度。包括將通式結構NR₁,R₂,R₃的胺(它們可以是伯胺、仲胺或叔胺)與β-疊氮基酸中間體反應，其中R₁、R₂和R₃各自可以獨立選自H、C₁-C₅-烷基、芐基、1-苯基乙基或2,2-二苯基乙基；或者與相鄰的氮原子一起形成吡啶、哌啶、嗎啉、吡咯烷或哌嗪環。特別述及各種非手性胺和一種手性胺，甲基芐基胺。

發明目的

因此，本發明的目的是提供適合于工業化生產的改進的對映體純的β-氨基酸的制備方法，特別是提供新的非對映異構的胺鹽，該胺鹽適合于形成用于制備抗糖尿病劑優選西他列汀的旋光純的β-氨基酸中間體。

發明概述

本發明提供了對映體拆分的式I化合物的制備方法：

其中由*標記的立體中心為對映體拆分狀態的(R)或(S)構型，

其中R₁和R₂可以相同或不同，且獨立選自：

(i)氫；

(ii)具有1-12個碳原子的任選手性的烷基，其中所述烷基任選被芳基和/或芳基氧基取代；

(iii)具有1-12個碳原子的任選手性的烷基氧基，其中所述烷基氧基任選被芳基取代；

(iv)具有6-24個碳原子的任選手性的芳基，其中所述芳基任選被烷基和/或烷基氧基取代；

(v)具有6-24個碳原子的任選手性的芳基氧基，其中所述芳基氧基任選被烷基取代；