[發(fā)明專利]萊菔硫烷衍生的化合物、其制備方法及其醫(yī)療、食品和化妝品用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380013103.5
• 申請日: 2013-03-06
• 公開（公告）號: CN104284885B
• 公開（公告）日: 2018-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: N·哈爾埃爾瓦哈比;I·費爾南德斯費爾南德斯;R·萊琪奧希門尼斯
• 申請（專利權(quán)）人: 高等科學(xué)研究委員會;塞維利亞大學(xué)
• 主分類號: C07C331/20
• 分類號: C07C331/20;A61K31/26
• 代理公司: 北京安信方達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262
• 代理人: 陳建芳,閻娬斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明主要涉及制藥領(lǐng)域，其應(yīng)用意圖用于預(yù)防和/或治療涉及氧化過程的疾病和任何類型的病癥或不適，或即使不牽涉此過程，經(jīng)由Nrf2轉(zhuǎn)錄因子進展的疾病和任何類型的病癥或不適。本發(fā)明還適用于營養(yǎng)、順勢療法(homeopathic)、植物療法(phytotherapeutic)、膳食和/或化妝品應(yīng)用的任何工業(yè)領(lǐng)域。

現(xiàn)有技術(shù)

流行病學(xué)和臨床研究已經(jīng)提供了確鑿證據(jù)顯示膳食中富含十字花科植物諸如西蘭花(broccoli)、花椰菜(cauliflower)、紅甘藍(red cabbage)、球芽甘藍(Brussels sprouts)或卷心菜的人群不太易于發(fā)生某些類型的癌癥，諸如胃腸道癌癥和呼吸到癌癥。此類膳食提供的對化學(xué)致癌作用和化學(xué)治療作用的預(yù)防已經(jīng)被歸因于高含量的下述植物化學(xué)化合物，所述植物化學(xué)化合物在結(jié)構(gòu)上的特征在于它們含有異硫氰酸酯類型的官能團(Conaway,C.C.；Yang,Y.M.Curr.Drug Metab.2002,3,233)。

萊菔硫烷(Sulphoraphane)[(R_s)-1-異硫氰基-4-(甲基亞磺?；?-丁烷]于1992年首次從西蘭花的提取物中分離。此手性分子的特征在于其含有官能團異硫氰酸酯和亞砜，其是2相解毒酶的主要誘導(dǎo)物之一，并且其作為化學(xué)預(yù)防劑的高度活性獲得廣泛的文獻證明。因此，科學(xué)界對可能改善其治療和藥理學(xué)性質(zhì)的此類型化合物和其他類似化合物的興趣在過去十年中大大增加。

萊菔硫烷有助于預(yù)防結(jié)腸癌，并且充當對抗由幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)的作用引起的胃癌發(fā)展的預(yù)防性膳食劑。近來的臨床和臨床前研究證實了在處于乳腺癌風險的女性中的此相同化學(xué)預(yù)防活性。

除了對預(yù)防的效應(yīng)外，萊菔硫烷和某些類似物已經(jīng)在人類細胞系中證實它們有效地治療多種類型的已經(jīng)建系的癌癥，諸如尤其是結(jié)腸癌和胰腺癌。此抗癌活性的部分原因來自下列的事實：由于存在異硫氰酸酯基它們能夠誘導(dǎo)細胞凋亡(Min Jung Kim；So Hee Kim；Soo-Jeong Lim.Anticancer Research.2010,30,3611-3619)。因此，(R)-萊菔硫烷在體外和體內(nèi)均抑制人前列腺癌細胞的生長并且延緩此類型癌癥在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的發(fā)展。

最近證明萊菔硫烷提供針對紫外線輻射的保護作用，由此避免曬傷、由ROS(活性氧)引起的退化和皮膚癌的發(fā)生(Talalay P.；Fahey J.W.；Healy Z.R.；Wehage S.L.；Benedict A.L.；Min C.；Dinkova-Kostova A.T.PNAS.2007,104,17500-17505)。其還保護免于導(dǎo)致諸如哮喘、變應(yīng)性鼻炎和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸道炎癥(Riedl M.A.；Saxon A.；Díaz-Sánchez D.Clinical Immunology.2009,130,244-251)。

應(yīng)該指出的是此植物化學(xué)物質(zhì)能夠抑制肥大細胞脫顆粒，并且因此可以用作用于治療特應(yīng)性疾病，包括特應(yīng)性鼻炎、結(jié)膜炎和皮炎的藥品、天然食品和化妝品(日本專利申請?zhí)朖P 2006301959)。

歸因于這些萊菔硫烷-衍生的異硫氰酸酯的另一性質(zhì)是針對革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌和酵母的抗微生物活性。此外，已經(jīng)證明這些衍生物對帕金森氏病發(fā)揮保護作用(在小鼠模型中)并且它們尤其是還具有利尿、抗貧血和通便性質(zhì)。對萊菔硫烷的作用機制的分子基礎(chǔ)的調(diào)查表明此產(chǎn)品通過刺激2相解毒酶間接地充當抗氧化劑。具體地，它激活Nrf2細胞保護轉(zhuǎn)錄因子。

Nrf2是調(diào)節(jié)許多解毒酶和抗氧化劑酶的表達的轉(zhuǎn)錄因子。KEAP1蛋白是抑制Nrf2轉(zhuǎn)位至細胞核的能力的胞質(zhì)阻遏物，在細胞核中，Nrf2刺激2相解毒酶的基因表達。Nrf2與KEAP1蛋白經(jīng)由后者的富甘氨酸結(jié)構(gòu)域和Nrf2的NEH2結(jié)構(gòu)域中的親水區(qū)相互作用。KEAP1含有許多半胱氨酸殘基，因此2相酶誘導(dǎo)物和/或助氧化劑可以氧化或共價修飾這些半胱氨酸殘基。結(jié)果，Nrf2從KEAP1分離并轉(zhuǎn)位至細胞核。一旦在那里，Nrf2與小MAF蛋白(該術(shù)語來源于musculo-aponeurotic-fibrosarcoma(肌腱膜纖維肉瘤)病毒)組合。Nrf2/MAF形成結(jié)合于抗氧化劑反應(yīng)元件(ARE)的雜二聚體，并且呈現(xiàn)為靶向編碼2相解毒酶或抗氧化劑酶諸如谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶α2(GSTA2),醌氧化還原酶NADP(H)(NQO1),γ-谷氨酸-半胱氨酸連接酶(γ-GCLC和γ-GCLM)和血紅素加氧酶-1(HO-1)的基因。