[發明專利]可用作Raf激酶抑制劑的2-氨基, 6-苯基取代的吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物

有效

• 申請號: 201380012913.9
• 申請日: 2013-03-05
• 公開（公告）號: CN104302646A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: M.C.阿爾蓋爾;D.L.弗林;M.D.考夫曼;P.J.帕特爾;C.D.沃爾芬格
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司;迪斯弗拉制藥公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;C07D471/12;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;李炳愛

Ras/Raf/促分裂原活化的蛋白激酶激酶(也稱作MAP2K；MAPK激酶；和MAPK/ERK激酶或MEK)/細胞外信號調節的激酶(ERK)信號傳導級聯(在本文中稱作“Ras/Raf/MEK/ERK”或“Ras/Raf/MEK/MAPK”)是在哺乳動物的發育和組織內穩態中起整體作用的進化保守途徑。此信號傳導途徑由激酶級聯組成，該級聯將細胞外信號傳遞至核以調節基因表達和關鍵細胞功能。由Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導途徑控制的基因表達調節基本細胞過程(包括增殖、分化、細胞凋亡和血管發生)。Ras/Raf/MEK/ERK信號傳導的這些多樣作用在不同類型的癌癥中異常活化。此途徑內的基因突變可導致組成型活性蛋白，從而引起增加的細胞增殖和對細胞凋亡的抗性。

Raf(絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶)是由基因家族編碼，該基因家族由三種提供三個Raf異構體成員(B-Raf、C-Raf(Raf-1)和A-Raf)的基因組成。這些蛋白中的每一種在羧基末端處共享高度保守氨基末端調節區和催化結構域。除非另外指明，否則Raf是指所有三個成員。盡管每一異構體在Ras/Raf/MEK/ERK途徑中起作用，但已顯示B-Raf為MEK的主要活化劑。B-Raf由Ras:GTP募集至細胞內細胞膜，在此處B-Raf被活化。B-Raf又負責活化MEK1/2且MEK1/2活化ERK1/ERK2。B-Raf基因的突變允許B-Raf獨立于上游信號信號傳導。因此，突變B-Raf蛋白(諸如V600E)引起MEK和ERK的過量下游信號傳導。這導致過量細胞增殖和存活以及癌發生。通過突變B-Raf的信號傳導級聯的過度活化與多種惡性腫瘤有關。

受體酪氨酸激酶(RTK)c-Kit(也稱作CD117)在多種細胞類型上表達。c-KIT的配體是干細胞因子(SCF)。SCF結合至c-KIT的細胞外結構域誘導受體二聚化和下游信號傳導途徑(包括RAS/RAF/MEK/ERK途徑)的活化。突變c-KIT與幾種癌癥的發病有關。

盡管存在B-Raf特異性抑制劑(諸如威羅菲尼(vemurafenib))和化合物諸如公開于WO2006/039718和WO2008/034008中的化合物，但仍需要有效抑制Raf蛋白的所有異構體(包括A-Raf、B-Raf、C-Raf和B-Raf?V600E突變)的Raf抑制劑。進一步需要有效抵抗通過N-Ras突變、K-Ras突變和cKit突變而上游途徑活化的腫瘤細胞的Raf抑制劑。此外，仍需要提供用于治療癌癥的替代Raf抑制劑。也仍需要提供有效抑制A-Raf、B-Raf、C-Raf和B-Raf?V600E突變以治療癌癥的替代Raf抑制劑。因此，本發明提供可有效抑制Raf蛋白的所有異構體的Raf抑制劑。此外，本發明提供可有效抵抗通過N-Ras突變、K-Ras突變和cKit突變而上游途徑活化的腫瘤細胞的Raf抑制劑。另外，本發明提供替代Raf抑制劑。此外，本發明提供可用于治療癌癥的替代Raf抑制劑。本發明還提供有效抑制A-Raf、B-Raf、C-Raf和B-Raf?V600E突變的替代Raf抑制劑。另外，本發明提供有效抑制A-Raf、B-Raf、C-Raf和B-Raf?V600E突變的可用于治療癌癥的替代Raf抑制劑。

圖1是實施例1的代表性X射線粉末衍射圖。

本發明提供化合物，其為1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲，或其藥學上可接受的鹽。

作為具體實施方案，本發明提供化合物，其為1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲。

本發明提供藥物組合物，其包含1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。本發明提供藥物組合物，其包含1-(3,3-二甲基丁基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(7-甲基-2-(甲基氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲以及藥學上可接受的載體。