[發(fā)明專利]二氫喹唑啉衍生物的苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽和其作為抗病毒劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380011791.1
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104144916A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 威爾雅納·梅爾滕斯;克里斯蒂安·施克安德爾
• 申請（專利權(quán)）人: 艾庫里斯有限及兩合公司
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84;A61K31/517;A61P31/22
• 代理公司: 中原信達知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11219
• 代理人: 郭國清;穆德駿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽及其溶劑化物。

本發(fā)明還涉及其生產(chǎn)方法，其在治療和/或預(yù)防疾病、尤其是病毒感染的方法中的用途，及其在生產(chǎn)如下的藥物中的用途，其用于治療和/或預(yù)防病毒感染的方法、尤其是用于治療和/或預(yù)防巨細胞病毒感染或皰疹病毒科的另一種代表病毒的感染的方法。

背景技術(shù)

從例如WO?2004/096778已知{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸，所述文獻的全部公開內(nèi)容通過參考包含在本文中；它被申請人開發(fā)為抗病毒活性物質(zhì)的有希望的候選物，尤其是用于對抗由人類巨細胞病毒(HCMV)引起的感染。然而，在開發(fā)過程中已證實，獲得結(jié)晶形式的化合物，無論是作為兩性離子還是采取鹽的形式，都是極為復(fù)雜的，并且到目前為止進行的開發(fā)都使用非晶形式的兩性離子。尤其是對于活性成分的純化及其在藥物中的用途來說，獲得可以容易地并以高產(chǎn)率生產(chǎn)的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結(jié)晶鹽，將是合乎需要的。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的一個目的是描述{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽，使用所述鹽可以獲得結(jié)晶產(chǎn)物。特別地，這些結(jié)晶產(chǎn)物應(yīng)具有高純度水平和可容易生產(chǎn)的特點。如果可以獲得在很大程度上或完全不含溶劑的產(chǎn)物，將是特別有利的。

令人預(yù)料不到的是，最近已發(fā)現(xiàn)，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸將與苯磺酸和甲苯磺酸陰離子形成定義明確的結(jié)晶鹽。還已發(fā)現(xiàn)，這些鹽可以以高純度水平容易地生產(chǎn)，并且它們無溶劑地結(jié)晶。

因此，本發(fā)明的主題涉及{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結(jié)晶苯磺酸鹽和結(jié)晶甲苯磺酸鹽及其溶劑化物。

在本發(fā)明的范圍內(nèi)，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽，是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸與苯磺酸或甲苯磺酸的反應(yīng)的加合物。以此方式，{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸與苯磺酸或甲苯磺酸平衡離子可以以任何比率存在。然而，整數(shù)比率是優(yōu)選的(例如1:1、1:2、1:3、3:1、2:1)。因此，可以利用{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸與苯磺酸或甲苯磺酸的直接反應(yīng)，或通過產(chǎn)生{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的另外的酸式鹽，然后通過平衡離子交換，來生產(chǎn)所述鹽。

在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“結(jié)晶產(chǎn)物”是指S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸苯磺酸鹽和S(+)-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸甲苯磺酸鹽，其在X-射線衍射分析下，表現(xiàn)出如圖1和2中所示的特征峰圖案或類似的峰圖案。