[發明專利]二氫喹唑啉衍生物的苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽和其作為抗病毒劑的用途

有效

• 申請號: 201380011791.1
• 申請日: 2013-02-28
• 公開（公告）號: CN104144916A
• 公開（公告）日: 2014-11-12
• 發明（設計）人: 威爾雅納·梅爾滕斯;克里斯蒂安·施克安德爾
• 申請（專利權）人: 艾庫里斯有限及兩合公司
• 主分類號: C07D239/84
• 分類號: C07D239/84;A61K31/517;A61P31/22
• 代理公司: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219
• 代理人: 郭國清;穆德駿

1.一種{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的鹽或其溶劑化物，其選自{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結晶苯磺酸鹽、{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的結晶甲苯磺酸鹽及其溶劑化物。

2.根據權利要求1所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單苯磺酸鹽或其溶劑化物。

3.根據權利要求2所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單苯磺酸鹽。

4.根據權利要求3所述的鹽，其特征在于它在X-射線粉末衍射圖(XRD)中，在約6.9、10.1和22.2°的2θ處顯示出特征峰。

5.根據權利要求1所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單甲苯磺酸鹽或其溶劑化物。

6.根據權利要求5所述的鹽，其是{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的單甲苯磺酸鹽。

7.根據權利要求6所述的鹽，其特征在于它在X-射線粉末衍射圖(XRD)中，在約6.9和20.7°的2θ處顯示出特征峰。

8.一種生產根據權利要求1至7中的任一項所述的鹽的方法，所述方法使用下列步驟：

a.)將{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸或其溶劑化物溶解在水和至少一種(C₃-C₆)烷酮的混合物中，如果需要的話在加熱下進行溶解，

b.)向在步驟a.)中獲得的溶液添加苯磺酸或甲苯磺酸，

c.)將在步驟b.)中獲得的溶液冷卻，以便引發所述鹽或鹽的溶劑化物的結晶，

d.)分離在步驟c.)中獲得的結晶出來的鹽或其溶劑化物，和

e.)將在步驟d.)中獲得的鹽或溶劑化物干燥。

9.一種用于純化{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的方法，所述方法使用下列步驟：

1.)使{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸在溶劑中與苯磺酸或甲苯磺酸反應，以獲得結晶鹽，

2.)分離在步驟1.)中獲得的鹽，

3.)將在步驟2.)中獲得的分離的鹽用在5至7范圍內的pH下的緩沖溶液進行處理，以釋放出{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的兩性離子形式，和

4.)分離在步驟3.)中獲得的{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫喹唑啉-4-基}乙酸的兩性離子形式。

10.根據權利要求1至7中的任一項所述的鹽，其用于疾病、尤其是病毒感染、優選為人類巨細胞病毒(HCMV)感染或皰疹病毒科的另一種代表病毒的感染的治療和/或預防方法中。

11.一種藥物，其含有根據權利要求1至7中的任一項所述的鹽與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合。

12.根據權利要求11所述的藥物，其用于病毒感染、優選為人類巨細胞病毒(HCMV)感染或皰疹病毒科的另一種代表病毒的感染的治療和/或預防方法中。