[發(fā)明專利]1H-吲唑-3-甲酰胺化合物作為糖原合酶激酶3β抑制劑的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201380007410.2
• 申請日: 2013-02-08
• 公開（公告）號(hào): CN104080781A
• 公開（公告）日: 2014-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·A·阿利斯;N·卡佐拉;B·加羅法羅;G·弗爾羅逖;G·馬加羅;R·翁布拉托;F·曼茨尼
• 申請（專利權(quán)）人: 方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;C07D401/14;A61K31/454;A61K31/4545;A61P3/00;A61P25/00;A61P29/00;A61P35/00;C07D405/14;C07D413/14;C07D417/14
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 王貴杰

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制劑起作用的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物的新用途及其在治療GSK-3β-相關(guān)疾病中的用途，所述疾病例如為(i)胰島素抵抗疾病；(ii)神經(jīng)變性疾病；(iii)情緒障礙；(iv)精神分裂性障礙；(v)癌性疾病；(vi)炎癥；(vii)物質(zhì)濫用疾病；和(viii)癲癇。

本領(lǐng)域的狀態(tài)

蛋白激酶構(gòu)成結(jié)構(gòu)相關(guān)酶的大家族，其將磷酸基團(tuán)從高能供體分子(例如腺苷三磷酸，ATP)轉(zhuǎn)移至特異性底物，通常是蛋白質(zhì)。磷酸化后，該底物進(jìn)行功能改變，通過這種改變激酶可以調(diào)節(jié)各種生物功能。

一般而言，可以根據(jù)被磷酸化底物的不同將蛋白激酶分成幾個(gè)種類。例如，絲氨酸/蘇氨酸激酶使絲氨酸或蘇氨酸氨基酸側(cè)鏈上的羥基磷酸化。

糖原合酶激酶3(GSK-3)是組成型活性多功能酶，其在最近被發(fā)現(xiàn)，屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶種類。

人GSK-3被兩種不同和獨(dú)立的基因編碼，產(chǎn)生分別具有約51和47kDa分子量的GSK-3α和GSK-3β蛋白質(zhì)。兩種同種型在其激酶結(jié)構(gòu)域中共有幾乎相同的序列，而在激酶結(jié)構(gòu)域外部，其序列顯著不同(Benedetti等人，Neuroscience?Letters，2004，368，123-126)。GSK-3α是多功能蛋白質(zhì)絲氨酸激酶而GSK-3β是絲氨酸-蘇氨酸激酶。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3β廣泛地在所有組織中表達(dá)，其中廣泛的表達(dá)在成年人腦中，這啟示了在神經(jīng)元信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的基礎(chǔ)作用(Grimes和Jope，Progress?in?Neurobiology，2001，65，391-426)。對糖原合酶激酶3的關(guān)注歸因于其在各種生理學(xué)途徑中的作用，例如，代謝、細(xì)胞周期、基因表達(dá)、胚胎發(fā)育、癌發(fā)生和神經(jīng)保護(hù)(Geetha等人，British?Journal?Pharmacology，2009，156，885-898)。

GSK-3β最初因其在調(diào)節(jié)糖原合酶在將葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原中的作用而被鑒定(Embi等人，Eur?J?Biochem，1980，107，519-527)。GSK-3β顯示對糖原合酶的高度特異性。

2型糖尿病是牽連GSK-3β的第一種疾病狀態(tài)，這歸因于其在胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑的幾個(gè)方面中的負(fù)調(diào)節(jié)作用。在這種途徑中，3-磷酸肌醇-依賴性蛋白激酶1(PDK-1)活化PKB，其進(jìn)而使GSK-3β失活。這種GSK-3β的失活導(dǎo)致糖原合酶去磷酸化和活化，這有助于糖原合成(Cohen等人，F(xiàn)EBS?Lett.，1997，410，3-10)。此外，預(yù)計(jì)GSK-3β選擇性抑制劑增強(qiáng)前驅(qū)糖尿病胰島素抵抗大鼠骨骼肌中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，由此使得GSK-3β成為治療前驅(qū)糖尿病狀態(tài)中骨骼肌胰島素抵抗的富有吸引力的靶標(biāo)(Dokken等人，Am?J.Physiol.Endocrinol.Metab.，2005，288，E1188-E1194)。

還發(fā)現(xiàn)GSK-3β為因胰島素抵抗疾病例如X綜合征、肥胖癥和多囊性卵巢綜合征導(dǎo)致的其他病理狀態(tài)中的潛在藥物靶標(biāo)(Ring?DB等人，Diabetes，2003，52：588-595)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSK-3β牽連阿爾茨海默病中的病理性tau的異常磷酸化(Hanger等人，Neurosci.Lett.，1992，147，58-62；Mazanetz和Fischer，Nat?Rev?Drug?Discov.，2007，6，464-479；Hong和Lee，J.Biol.Chem.，1997，272，19547-19553)。此外，經(jīng)證實(shí)載脂蛋白ApoE4和β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的GSK-3β早期活化可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和tau高度磷酸化(Cedazo-Minguez等人，Journal?of?Neurochemistry，2003，87，1152-1164)。在阿爾茨海黙病的其他方面中，還報(bào)道了GSK-3β在分子水平上活化的相關(guān)性(Hernandez和Avila，F(xiàn)EBS?Letters，2008，582，3848-3854)。

此外，已經(jīng)證實(shí)GSK-3β牽連與帕金森病相關(guān)的神經(jīng)變性的起源和維持(Duka?T.等人，The?FASEB?Journal，2009；23，2820-2830)。